IV期临床

4．新药临床IV期Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应。可采用多形式的临床应用和研究。Ⅳ期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例。本期试验应注意考察不良反应、禁忌症、长期疗效和使用时的注意事项，以便及时发现可能有的远期副作用，并评估远期疗效。此外，还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响。1Ⅳ期临床试验的定义国际上多数国家把上市后的研究称为“IV期临床试验”,我国《药品注册管理办法》（2005-05-01施行）规定：IV期临床试验为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。因此，新药上市后的临床研究即为IV期临床试验。2Ⅳ期临床试验的特点2.1Ⅳ期临床试验要求的病例数较多，一般为上市前临床试验例数的5～8倍。《药品注册管理办法》要求Ⅳ期临床试验的最低病例数（试验组）为2000例，其中避孕药的Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。2.2Ⅳ期临床试验以观察药品安全性和长期有效性为主要目的。本期试验注重对不良反应、禁忌、长期疗效和使用时的注意事项进行考察，以便及时发现可能有的远期副作用，并对其远期疗效加以评估。此外，还将进一步考察药物对患者的经济与生活质量的影响。2.3Ⅳ期临床试验注重对特殊人群(如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者)及临床药物相互作用的研究。2.4在Ⅳ期临床评价方法方面，除了临床试验外还可以采用流行病学方法。3Ⅳ期临床试验方案设计要点3.1Ⅳ期临床试验不要求设对照组。Ⅳ期临床试验为上市后进行的试验，可不设对照组，但也不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。3.2Ⅳ期临床试验病例数应≥2000例。《药品注册管理办法》规定IV期临床试验病例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于办法规定的最低临床试验病例数（IV期2000例）。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，必须得到国家食品药品监督管理局审查批准。3.3方案设计应简明，指标少而精。过于复杂的实验室指标或研究表格会制约样本量，同时也会影响多中心临床试验的质量控制。3.4可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。Ⅳ期临床试验的病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。4Ⅳ期临床试验实施前要求4.1选择适合的研究单位。申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机构，并商定临床试验的负责单位、主要研究者及临床试验参加单位。在2000年颁发的《药品临床研究的若干规定》中有“ＩＶ期临床试验的负责单位，必须是参加该药品ＩＩ期、ＩＩＩ期临床试验的研究单位；ＩＶ期临床试验的协作单位，由申办者和临床研究的负责单位选择国家药品临床研究基地或是在国家药品监督局登记备案的非基地医疗机构”，因此建议ＩＶ期临床试验的负责单位为参加该药品ＩＩ期、ＩＩＩ期临床试验的研究单位，一方面尊重其既往劳动成果，另外该机构对药物的作用特点与临床试验过程均非常熟悉，也有利于对试验的质量控制。值得说明的是：《药品临床研究的若干规定》没有强制要求IV期的协作单位必须具有药物临床试验资格，而在2004年02月SFDA印发的《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》中规定：自2005年3月1日起，未提出资格认定申请和检查不合格的国家药品临床研究基地将不再具有承担药物临床试验的资格。2005年颁发的《药品注册管理办法》也要求在具有药物临床试验资格的机构选择研究单位，所以承担IV期临床试验的研究单位必须具有药物临床试验资格。4.2签订合同。申请人应与选定的临床试验负责单位和参加单位签订临床试验合同，明确双方职责，并商定临床费用等财务协议。4.3申请人提供研究者手册，与研究者共同设计和完善方案。申请人应参照有关技术指导原则与研究者共同设计和完善临床试验方案。临床试验方案应当提请临床试验机构伦理委员会进行审查。原则上多中心临床研究方案及其附件要由各研究机构的伦理委员会讨论通过并做出书面同意。变通方法为采用该临床试验的主要负责单位的伦理委员会的同意意见和批件作为覆盖性的措施，但这种办法不适用于试验中心有伦理委员会且有不同意见的情况。4.4准备药物。临床试验用药物和对照用药品一般由申请人向选定的临床试验单位提供，并附样品检验报告书。在《药品注册管理办法》中没有规定IV期临床试验需免费提供药品，即IV期临床试验可以收取相应的药品费用，但临床试验所需要的费用应由申请人承担。临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。5Ⅳ期临床试验的实施要点5.1制订并实施一整套标准操作规程（SOP）。SOP应依据充分、简明准确、操作性强且覆盖临床研究的所有实践活动。SOP生效后，要对临床试验的所有人员进行培训。要求参与临床试验人员熟悉与他们工作职责有关的标准操作规程，并在各自的具体工作中严格遵守。5.2设立临床试验管理委员会，必要时划分试验大区，采用分区管理。因IV期临床试验规模巨大，有必要设立以下组织进行质量控制：①执行委员会：为临床试验总的管理组织，其成员为研究者及其学术顾问，负责临床试验的重大决策，包括对内和对外各种学术的和非学术的事务。人数一般在10人左右，视需要而定。②指导委员会：为临床试验学术方面的管理组织，包括执行委员会的成员和各参加地区的负责人、协调者，人数可以较多。③工作委员会：贯彻执行临床试验的主要组织，其成员包括主要研究者和来自申办者的代表，处理对内和对外各种学术的和非学术的事务，人数不超过10人。④数据监测委员会：IV期试验数据较多，故设立一个独立的数据处理中心以定期监测和分析数据的变化。⑤安全性监测委员会：负责对收集到的不良事件进行分析。⑥终点委员会：负责对试验的病例中达到终点状况的监测，从而判断试验是否终止、继续或延长。以上各组织中，执行委员会、指导委员会和工作委员会的任务涉及面较广，另三个委员会则是专业性的，其工作要与前三个委员会相联系。同时，将试验中心分区管理，可更好地实行质量控制。国产拉米夫定的IV期临床试验就分成了北京、上海、广州和重庆4个地区进行管理，并成立了由9名临床、统计和药理学专家组成的临床研究专家委员会进行指导，从而加强了质量控制。5.3采用中心实验室检测关键结果指标。通常启用中心实验室是Ⅱ期多中心新药临床试验的推荐做法，对Ⅳ期临床试验则不作要求。笔者认为如果是创新药的Ⅳ期临床试验，则仍推荐关键结果指标的监测采用中心实验室的做法。中心实验室是指专门为多中心试验的特殊需要而建立的一种实验室。其各个检查项目均采用国际上公认的方法，所用的试剂质量可靠，检查有明确的标准操作规程和质控，并经过权威机构的定期的质量稽查和确认。此外，还建立有一套标本的收集、运输、接收、储藏体系，将各中心的标本集中到中心实验室进行检验，最后发出检验结果的报告。中心实验室可以有效地避免不同实验室存在的差异，提高临床试验的质量，但也会增加临床试验的经费，样本在传送的过程中有时也可能发生一些问题，如标本的损坏（包括机械的、理化环境的）、延误等。在国际多中心试验中，中心实验室是目前常用的一种形式。我国现在尚无国家认可的中心实验室，但在进行国内的多中心试验时，可以采用中心实验室概念，即在参加该临床试验的各研究机构中选择一处条件较好，尤其有良好质量控制，经有关的权威部门定期鉴定确认的实验室担任中心实验室的功能，至少将评价疗效和安全性的主要项目集中检验。5.4临床数据管理电子化。IV期临床试验规模大，病例数多，涉及到多个试验单位，数据采集如采用传统纸型，则很难保证数据的可靠性、安全性和完整性，且工作量巨大，因而需借鉴国际上药物临床研究所采用的电子化数据管理模式。电子化数据管理以电子CRF（e-CRF）的形式收集数据，并通过EDC（ElectronicDataCapture）系统实现了临床试验全程信息管理的自动化，极大地提高了临床研究效率，节省了时间和成本，更好地保证了数据的真实性、准确性和完整性。现开发较成熟的专业临床数据管理软件有Oracal公司的OracalClinical,PhaseForward公司的ClinTrial，Nextphase公司的CTSeries，Clinsource公司的TrialXS和StudyBuilder公司的StudyBuilder等，这些软件具有规范化的研究设计、电子CRF的设计、电子数据的获取、全面的临床试验信息管理、在线受试者招募和基于Web技术的加密的数据传输等功能，能帮助研究人员更好地实现临床试验数据的规范化管理。发达国家的临床数据管理电子化已经形成了较为可行的标准和规范。1999年4月，FDA制定了“关于临床试验中使用计算机系统的行业规范”，同时在其“21CFRPART11”对临床试验的电子数据和电子签名作了详细规定。ICH在2000年11月通过了“个体病例安全性报告电子传输的信息规定”，并于2003年11月在ICH第6次会议上讨论了如何使用电子公共技术文件（e-CTD）来优化电子申报的过程，说明数据电子化是新药临床试验的必然趋势，并能更好地提高新药临床研究水平。IV期临床试验简介（3）卓凤一泰医药临床开发部编者按：前两期我们对Ⅳ期临床试验的定义、特点及方案设计的要点、Ⅳ期临床试验的实施要点进行了阐述，本期我们将对试验实施过程中存在的问题和Ⅳ期临床试验未来的发展趋势进行介绍。6我国实施Ⅳ期临床试验过程中存在的问题及比例6.1试验存在的主要问题：方案设计往往比较粗糙、简单，没有质控标准和要求；统计方案简单，数据管理不规范；不良事件没有记录，临床研究者往往凭个人经验判定不良事件与试验用药的关系，忽略了不良事件的记录。6.2试验存在的其它问题：失访率过高；怕失访不敢入选病例；监查员监查不及时或监查时对试验不进行逐项核对检查，即使出现问题也不反馈；无监查记录；主要研究者不参加培训,不认真审核CRF表等。6.3相关文献报道：SFDA在全国14省市抽查了148家医院7400份Ⅳ期临床试验原始记录和试验数据，检查到的一些主要错误及其所占比例如下：病例入选错误(6.05%)；知情同意书填写有误(1.15%)；不遵守方案(7.78%)；CRF表记录不准确(60.22%)；修改方式有误(21.33%)；不良事件记录不符合要求(1.73%)；药品管理不符合要求(1.44%)；合并用药漏填(0.24%)。7Ⅳ期临床试验的展望7.1中国正成为全球新药研发的理想之地。世界著名的跨国制约公司丹麦诺和诺德、英国阿斯利康、美国礼来、瑞士罗氏等都在中国设立了新药研发分支结构，从而促进了临床试验的基础设施不断完善，同时培养了更多的临床试验专业人才，使得国内临床试验质量逐步提升，相应地借鉴到更多国外先进的Ⅳ期临床试验经验，从而使Ⅳ期临床试验研究越来越成熟。7.2制药企业对IV期临床试验越来越重视。数据显示：美国1994年药品研究开发费用为371亿美元，而到2003年达到943亿美元，且2003年的IV期临床试验的费用比例达到整个临床试验费用的11%。国内循证医学的不断推广和普及，使得新药研发企业纷纷主动认真地开展Ⅳ期临床试验，以提供高质量的临床研究证据，从而让药物得到更广泛更合理的应用。7.3先进技术和方法的利用必将大大提高Ⅳ期临床试验效率和数据收集的质量。计算机辅助试验设计（CATD）、电子数据采集系统（EDC）和互动式语音应答系统（IVRS）的应用，不仅可模拟试验设计，同时极大提高了数据采集效率，特别对需要采集大量数据的IV期临床试验具有特殊的意义：试验更容易进行，参与的企业相应增加，对药品的不良反应的监测更全面，从而使药品的使用更加安全合理。综上所述，Ⅳ期临床试验扩大了治疗人群，收集到数以千计的临床试验数据，使药厂和医生能更好地和更可靠地认识到该药