真实世界研究指南2018

真实世界研究指南2018年版发布方：吴阶平医学基金会中国胸部肿瘤研究协作组1真实世界研究指南2018年版组长：吴一龙陈晓媛杨志敏执笔专家（按汉语拼音）：程颖陆舜宁毅唐智柳田志钢王洁吴婷徐晋小夏素琴余秋琼周清指南编委会专家成员（按汉语拼音）：方维佳高培谷成明马飞毛磊王学兴阎昭张博恒朱昊周脉耕钟文昭鸣谢：非常感谢各位行业专家给予的大力支持，没有大家的齐心协力，我们的指南无法如此顺利的完成，也特别感谢新屿信息科技（上海）有限公司在指南撰写过程中给予的大力支持！2目录一．背景..........................................................................................................................................3二．几个重要概念的关系................................................................................................................4三．真实世界研究的思路与流程....................................................................................................5四．临床问题的确定和研究设计常见类型.....................................................................................6五．基于不同数据源的研究要素....................................................................................................71.基于现有数据.......................................................................................................................72.基于前瞻性数据.................................................................................................................11六．数据管理流程及数据质量控制..............................................................................................151.数据管理流程......................................................................................................................152.数据质量控制.....................................................................................................................15七．偏倚和混杂的控制.................................................................................................................161.选择偏倚（selectionbias）的控制..............................................................................162.信息偏倚（informationbias）的控制........................................................................173.混杂.................................................................................................................................18八．证据等级评价.........................................................................................................................20九．案例分析.................................................................................................................................22十．新技术方案及未来展望..........................................................................................................24附录I国外指南参考......................................................................................................................25附录II参考文献............................................................................................................................263一．背景近年来，国内外对真实世界研究（RealWorldStudy,RWS）的关注度日益增加。首先，从政策层面看，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）于2016年7月27日发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》草案，几经修订到2017年8月31日发布最新版[1]，该指南表明了FDA对真实世界证据用于医疗器械法规决策中的态度。国家食品药品监督管理总局（ChinaFoodandDrugAdministration,CFDA）也于2017年10月8日出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见[2]，提到为满足临床急需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究，此类补充研究也可部分归属于RWS范畴。其次，从医疗大环境看，医疗大数据的构建给RWS提供了前所未有的便利。各级医疗机构、医保部门、医药监管部门积累了大量的医疗数据，各级数据库的电子化，以及各种电子设备的普及，各级数据库平台的建立，极大地增加了利用高质量数据进行真实世界研究的可能性。另外，患者、医生、医疗保险提供方、监管者以及政策制定者都在努力寻求各种来自于特定人群药品使用的准确信息。而RWS则将成为药品临床应用、医保制定、决策制定等各方参考的重要依据。虽然RWS越来越多受到各方的重视，但因目前大多医疗数据分布零散，没有进行系统性的收集和结构化处理，RWS所需样本量相对较大，数据异质性强，混杂和干扰因素多，对研究设计和统计方法的要求比传统研究更高。更重要的是，我国目前尚没有系统性的指南对RWS提供建议和指导，故如何帮助中国研究者更好地开展RWS研究，提高RWS质量，是编写本指南的初衷。本指南为国家重点研发计划项目（项目编号：2016YFC1303800）和国家公益性行业专项（项目编号：201402031）。4二．几个重要概念的关系1.真实世界证据与真实世界数据真实世界数据不等同于真实世界证据。真实世界数据通过严格的数据收集、系统的处理、正确的统计分析以及多维度的结果解读，才能产生真实世界证据。美国FDA在评估真实世界数据能否成为真实世界证据时需要看其数据的质量，包括真实世界数据与其结果的相关性以及可靠性等[1]。2.真实世界研究与随机对照临床试验RWS是对临床常规产生的真实世界数据进行系统性收集并进行分析的研究，与随机对照临床试验（RandomizedControlledTrial,RCT）是互补的关系，并不对立。RWS和RCT一样，都需要科学合理的研究设计，研究方案以及统计计划。另外判断RWS和RCT的标准不是试验设计和研究方法，而是研究实施的场景[3]。RWS数据源自医疗机构、家庭和社区等，而非存在诸多严格限制的理想环境。RWS与RCT相比，各具特点，详见表1：表1：随机对照临床试验与真实世界研究区别对照表特点随机对照临床试验真实世界研究研究目的以效力研究为主（Efficacy）研究目的多样，包括效果研究（Effectiveness）研究人群理想世界人群，严格的入排标准真实世界人群，较为宽泛的入排标准样本量根据统计学公式推算获得，样本量较少根据真实数据环境或统计学公式推算获得，样本量可大可小研究时间较短（多以评估结局指标为终点）短期或者长期（以获得所有治疗以及长期临床结局为终点）研究结果内部有效性高外部可推性强研究设计随机对照；前瞻性研究随机或非随机抽样，也可观察；可前瞻，也可回顾研究实施场景理想世界：高度标准化的环境真实世界：医疗机构、社区、家庭数据标准化，收集过程较严格规范来源多样，异质性高5三．真实世界研究的思路与流程RWS的开展须从临床问题的确定、现有数据情况的评估切入（采用既往回顾性数据或是前瞻性采集数据，进一步到研究设计的选择以及统计分析方法的确定、数据的管理、统计分析、结果解读和评价、以及根据需求判断是否加入事后分析（Adhocanalysis）等步骤（见图1）。由于RWS可能存在一些内在的偏倚(Bias)，这些偏倚可能限制了真实世界数据在因果关系上的推理和解读。因此，为了减少潜在的偏倚，需要谨慎而周密的研究设计，并且应该确定研究问题后尽早开始制定研究方案和统计分析计划。临床问题的确认现有数据的情况有无基于既往数据数据情况评估完全符合研究设计选择研究设计选择基于前瞻性数据完全不符合完善数据部分符合人群/入排暴露因素研究结果样本量统计方案的制定数据管理流程数据管理流程统计分析统计分析结果解读和评价结果解读和评价事后分析混杂及偏倚的控制*混杂及偏倚的控制*质量控制随访*偏倚的控制在整个研究过程中都需要时刻关注，无论是基于既往数据还是前瞻性数据，从研究设计的选择，研究管理流程直到统计分析。图1：真实世界研究的思路与流程6四．临床问题的确定和研究设计常见类型RWS通常会围绕着病因，诊断，治疗，预后及临床预测[4]等相关的研究问题展开。病因研究主要是研究危险因素与疾病之间的关系，并研究引起人体发病的机制，如研究幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡的关系。诊断研究主要是研究某类新方法对特定疾病诊断的准确度研究，以判断新诊断方法的临床价值。治疗性研究主要是研究某类治疗方案对特定疾病的疗效及副作用研究。主要包括两方面：①治疗方案对特定疾病的疗效研究；②治疗方案的不良反应研究。预后研究是对疾病发展的不同结局的可能性的预测以及与影响其预后的因素研究，主要包含三大类：①对疾病的预后状况进行客观描述；②对影响预后的因素进行研究；③对健康相关生活质量的研究。临床预测研究则是寻找出最佳的对疾病诊断或疾病转归的预测指标或症状等，主要包括诊断预测研究和预后预测研究。除上述研究外，RWS也会涉及药物经济学研究等其它研究类型。RWS包括观察性研究和试验性研究。其中观察性研究进一步分为描述性研究（病例个案报告、单纯病例、横断面研究）和分析性研究