抗生素种类及作用和机制

抗生素种类:一）β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins）、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。（三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。（四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。（五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。（六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。（七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。（八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。（九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。β-内酰胺类抗生素:β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。各种β-内酰胺类抗生素的作用机制:各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细菌延长有关，青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2与细管形状有关，美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南）能选择性地与其结合，使细菌形成大圆形细胞，对渗透压稳定，可继续生几代后才溶解死亡。PBP3功能与PBP1A相同，但量少，与中隔形成，细菌分裂有关，多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP1和（或）PBP3结合，形成丝状体和球形体，使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。PBP1，2，3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP4，5，6；与羧肽酶活性有关，对细菌生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌无影响。基本结构：青霉素G是最早应用于临床的抗生素，由于它具有杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等优点，迄今仍是处理敏感菌所致各种感染的首选药物。但是青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄和容易引起过敏反应等缺点，在临床应用受到一定限制。1959年以来人们利用青霉素的母核6-氨基青霉烷酸（6-APA），进行化学改造，接上不同侧链，合成了几百种“半合成青霉素”，有许多已用于临床，常用青霉素的化学结构和药理特性。青霉素青霉素（penicillinG）又名苄青霉素（benzylpenicillin），是天然青霉素，侧链为苄基。常用其钠盐或钾盐，其晶粉在室温中稳定，易溶于水，水溶液在室温中不稳定，20℃放置24小时，抗菌活性迅速下降，且可生成有抗原性的降解产物，故青霉素应在临用前配成水溶液。抗菌作用：青霉素主要作用于革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体等。青霉素对溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌等作用强，肠球菌敏感性较差。不产生青霉素酶的金葡菌及多数表葡菌对青霉素敏感，但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐药。革兰阳性杆菌，白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等皆对青霉素敏感。革兰阴性菌中脑膜炎球菌对青霉素高度敏感，耐药者罕见。对青霉素敏感的淋球菌日益少见。百日咳杆菌对青霉素敏感。致病螺旋体，如梅毒螺旋体、钩端螺旋体对之高度敏感。半合成青霉素1、耐酸青霉素苯氧青霉素包括青霉素V和苯氧乙基青霉素。抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素，耐酸、口服吸收好，但不耐酶，不宜用于严重感染。2、耐酶青霉素化学结构特点是通过酰基侧链（R1）的空间位障作用保护了β-内酰胺环，使其不易被酶水解，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。异恶唑类青霉素侧链为苯基异恶唑，耐酸、耐酶、可口服。常用的有：苯唑西林（oxacillin，新青霉素Ⅱ），氯唑西林（cloxacillin），双氯西林（dicloxacillin）与氟氯西林（flucloxacillin）。抗菌作用：本类药的抗菌谱及对耐药性金葡菌的作用均基本相似，对甲型链球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，对耐药金葡菌的效力以双氯西林最强，随后依次为氟氯西林、氯唑西林与苯唑西林，对革兰阴性的肠道杆菌或肠球菌无明显作用。3、广谱青霉素对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，还耐酸可口服，但不耐酶。⑴氨苄西林（ampicillin）对青霉素敏感的金葡菌等的效力不及青霉素，但对肠球菌作用优于青霉素。对革兰阴性菌有较强的作用，与氯霉素，四环素等相似或略强，但不如庆大霉素与多粘菌素，对绿脓杆菌无效。⑵阿莫西林（amoxycillin）为对位羟基氨苄西林，抗菌谱与抗菌活性与氨苄西林相似，但对肺炎双球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强。经胃肠道吸收良好，血中浓度约为口服同量氨苄西林的2.5倍。阿莫西林用于治疗下呼吸道感染（尤其是肺炎球菌所致）效果超过氨苄西林。⑶匹氨西林（pivampicillin）为氨苄西林的双酯，口服吸收比氨苄西林好，能迅速水解为氨苄西林而发挥抗菌作用。正常人口服250mg，其血、尿浓度较相当剂量的氨苄西林分别高3与2倍。4、抗绿脓杆菌广谱青霉素⑴羧苄西林（carbenicillin）其抗菌谱与氨苄西林相似。特点是对绿脓杆菌及变形杆菌作用较强。口服吸收差，需注射给药，肾功能损害时作用延长，主要用于绿脓杆菌及大肠杆菌所引起的各种感染。单用时细菌易产生耐药性，常与庆大霉素合用，但不能混合静脉注射。毒性低，偶也引起粒细胞缺乏及出血。⑵磺苄西林（sulbenicillin）抗菌谱和羧苄西林相似，抗菌活性较强。口服无效，胆汁中药物浓度为血药浓度的3倍，尿中浓度尤高，主要用于治疗泌尿生殖道及呼吸道感染。副作用为胃肠道反应，偶有皮疹、发热等。⑶替卡西林（ticarcillin）抗菌谱与羧苄西林相似，抗绿脓杆菌活性较其强2～4倍。对革兰阳性球菌活性不及青霉素，口服不吸收，肌内注射后0.5～1.0小时达血药浓度峰值。分布广泛，胆汁中药物浓度高，大部分经肾排泄，主要用于绿脓杆菌所致各种感染。⑷呋苄西林（furbenicillin）抗绿脓杆菌较羧苄西林强6～10倍，对金葡菌、链球菌、痢疾杆菌等也有强大抗菌作用。副作用同羧苄西林。⑸阿洛西林（azlocillin）抗菌谱和羧苄西林相似，抗菌活性与哌拉西林相近，强于羧苄西林。对多数肠杆菌科细菌和肠球菌以及绿脓杆菌均有较强作用。对耐羧苄西林和庆大霉素的绿脓杆菌也有较好作用。主要用于治疗绿脓杆菌、大肠杆菌及其他肠杆菌科细菌所致的感染。⑹哌拉西林（piperacillin）抗菌谱广与羧苄西林相似，而抗菌作用较强，对各种厌氧菌均有一定作用。与氨基甙类合用对绿脓杆菌和某些脆弱拟杆菌及肠杆菌科细菌有协同作用。除产青霉素酶的金葡菌外，对其他革兰阴性球菌和炭疽杆菌等均甚敏感。不良反应较少，可供肌注及静脉给药。目前在临床已广泛应用。头孢菌素类基本结构头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。本类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对β-内酰胺酶稳定，过敏反应少，（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等优点。根据其抗菌作用特点及临床应用不同，可分为三代头孢菌素3）。分类特点第一代头孢菌素①对革兰阳性菌（包括对青霉素敏感或耐药的金葡菌）的抗菌作用较第二、三代强，对革兰氏阴性菌的作用较差；②对青霉素酶稳定，但仍可为革兰阴性菌的β-内酰胺酶所破坏；③对肾脏有一定毒性。第二代头孢菌素①对革兰阳性菌作用与第一代头孢菌素相仿或略差，对多数革兰阴性菌作用明显增强，部分对厌氧菌有高效，但对绿脓杆菌无效；②对多种β-内酰胺酶比较稳定；③对肾脏的毒性较第一代有所降低。第三代头孢菌素①对革兰阳性菌有相当抗菌活性，但不及第一、二代头孢菌素，对革兰阴性菌包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱类杆菌均有较强的作用；②其血浆t1/2较长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中；③对β-内酰胺酶有较高稳定性；④对肾脏基本无毒性。抗菌机制抗菌谱广，多数革兰阳性菌对之敏感，但肠球菌常耐药；多数革兰阴性菌极敏感，除个别头孢菌素外，绿脓杆菌及厌氧菌常耐药。本类药与青霉素类，氨基甙类抗生素之间有协同抗菌作用。头孢菌素类为杀菌药，抗菌作用机制与青霉素类相似，也能与细胞壁上的不同的青霉素结合蛋白（PBPs）结合。非典型β-内酰胺类抗生素头霉素类头霉素（cephamycin）自链霉菌获得的β-内酰胺抗生素，有A、B、C三型，C型最强。抗菌谱广，对革兰阴性菌作用较强，对多种β-内酰胺酶稳定。头霉素化学结构与头孢菌素相仿，但其头孢烯母核的7位碳上有甲氧基。目前广泛应用者为头孢西丁（cefoxitin），抗菌谱与抗菌活性与第二代头孢菌素相同，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌有良好作用，适用于盆腔感染、妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌混合感染。拉氧头孢拉氧头孢（latamoxef）又名羟羧氧酰胺菌素（moxalactam），化学结构属氧头孢烯，1位硫为氧取代，7位碳上也有甲氧基，抗菌谱广，抗菌活性与头孢噻肟相仿，对革兰阳性和阴性菌及厌氧菌，尤其脆弱拟杆菌的作用强，对β-内酰胺酶极稳定，血药浓度维持较久。硫霉素类硫霉素（thienamycin）化学结构属碳青霉烯类，噻唑环有饱和链，1位硫为碳取代，抗菌谱广，抗菌作用强，毒性低，但稳定性极差，无实用意义，亚胺培南（imipenem，亚胺硫霉素）具有高效、抗菌谱广、耐酶等特点。在体内易被去氢肽酶水解失活。所用者为本品与肽酶抑制剂西司他丁（cilasTATin）的合剂，称为泰宁（tienam），稳定性好，供静脉滴注。β-内酰胺酶抑制剂1、克拉维酸（clavulanicacid，棒酸）为氧青霉烷类广谱β-内酰胺酶抑制剂，抗菌谱广，但抗菌活性低。与多种β-内酰胺类抗菌素合用时，抗菌作用明显增强。临床使用奥格门汀（augmentin，氨菌灵）与泰门汀（timentin），为克拉维酸分别和阿莫西林与替卡西林配伍的制剂。2、舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）为半合成β-内酰胺酶抑制剂，对金葡菌与革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强且不可逆抑制作用，抗菌作用略强于克拉维酸，但需要与其他β-内酰胺类抗生素合用，有明显抗菌协同作用。优立新（unasyn）为舒巴坦和氨苄西林（1：2）的混合物，可供肌肉或静脉注射。舒巴哌酮（sulperazone）为舒巴坦和头孢哌酮（1：1）混合物，可供在静脉滴注。单环β-内酰胺类氨曲南（aztreonam）是第一个成功用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、低毒、对青霉素等无交叉过敏等优点，可用于青霉素过敏患者并常作为氨基甙类的替代品使用。碳青霉烯碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之