甲状腺激素与肝脏(进修)

甲状腺功能亢进与肝脏昆医附一院内分泌科江艳2009年4月甲状腺：最大的内分泌器官主要功能：合成、贮存、释放甲状腺激素，同时还分泌降钙素。甲状腺激素：提高机体的物质代谢，促进机体的生长发育T3、T4结合：血浆白蛋白游离：生物活性、生理功效两者之间保持动态平衡liver合成并分泌白蛋白Ｔ4结合前白蛋白(TBPA)Ｔ4结合球蛋白(TBG)特异性结合是Ｔ4在外周脱碘转化为Ｔ3的重要场所甲亢对肝脏的影响甲状腺毒症和甲亢不是完全相同的两个概念甲状腺毒症（Tyrotoxicosis）指各种原因造成的血中FT4或FT3升高导致组织暴露于过量甲状腺激素条件下而发生的一组临床综合征。甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）是甲状腺毒症的原因之一，即指甲状腺本身功能亢进，持续性合成和分泌TH增多而引起的甲状腺毒症。概述Graves病（85％）多结节性毒性甲状腺肿甲状腺功能亢进症毒性多结节性甲状腺肿甲状腺自主高功能腺瘤甲状腺毒症碘致甲亢垂体TSH瘤亚急性甲状腺炎破坏性甲状腺炎安静型甲状腺炎产后甲状腺炎概述甲亢发病率：2007年中国甲状腺疾病诊治指南指出：普通人群发病率为15/10万～50/10万女性发病率约为2-3/1000/年概述甲亢性肝损伤：甲亢可累及全身多个器官,当累及肝脏时可引起肝肿大、肝功能异常,甚至发生黄疸及肝硬化,称为甲亢性肝损伤。发生率：1992年，刘新民在《内分泌代谢疾病鉴别诊断学》中指出：甲亢所引起的肝脏损伤在临床上相当常见，未治患者45～90％可出现肝功能异常。1994年，在台湾进行的一项前瞻性研究中指出，甲亢导致肝损伤的比例达75.8％。1997年，GurlekA等观察，60.5％的甲亢病人在确诊时被发现至少有一项肝功能异常。概述病理改变：1、脂肪变性，中心性或局灶性肝坏死2、局部或弥漫性萎缩3、甲亢性硬变★这三种改变可同时存在。其中以脂肪浸润最为常见。★甲亢患者出现肝脏脂肪浸润的比例可高达87.8％。★在病理切片上，可出现肝细胞气球样改变，肝细胞坏死，残存肝细胞胆色素颗粒沉着，肝小叶中央灶性坏死，结缔组织增生，新生毛细血管出现，局部淋巴细胞、单核细胞浸润，毛细胆管及Kupffer细胞增生等。甲亢时肝脏的变化肝细胞脂肪变性肝细胞水肿：线粒体明显肿胀，呈囊泡样扩张肝细胞弥漫大片坏死消失，仅残留网状支架，Kupffer细胞增生＊肝脏损伤多数呈亚临床状态；＊少数病人可出现黄疸、腹水、凝血酶原明显延长、肝硬化等严重情况；＊血生化：ALT、AST、ALP、γ-GT和胆红素升高，血清白蛋白下降；＊以ALP升高最为明显，ALT次之。白蛋白的下降与基础代谢率和病程相关。＊甲亢患者骨代谢旺盛，成骨细胞和破骨细胞活性增加，因此，升高的ALP不仅仅来自肝脏，也来自骨骼，它对肝脏的评价意义可能不如ALT。甲亢时肝脏的变化-肝细胞线粒体肿胀脂肪变性谷胱甘肽-S-转移酶活性谷胱甘肽水平细胞色素P450葡萄糖醛酸基转移酶活性胆红素葡萄糖醛酸结合胆红素排出胆红素氧化反应肝脏耗氧肝脏血流肝小叶中央区域细胞相对坏死ALT甲状腺激素分解代谢肝糖原耗损氨基酸维生素负氮平衡蛋白质肝细胞变性胆汁淤积ALPGGT肝内胆固醇①肝内胆固醇排泄②转化为胆汁酸血清胆固醇发生机制发生机制◆自身免疫机制在Graves病肝损中的地位日益引起人们的关注。◆目前认为，Graves病与肝脏疾病有着共同的自身免疫发病基础。丙肝病毒感染、干扰素治疗等都可诱发甲亢。◆Graves病患者存在特异性免疫调节缺陷，其抑制性T细胞功能减弱，B细胞和巨噬细胞数目增多。◆从分子水平来看，Graves病和肝炎都存在着细胞因子的异常，它们反应了特定人群对某种疾病的易感性，比如，目前已经证实，HLA-A11和HLA-DR4阳性的病人，甲亢合并肝损的比例可能更高。自身免疫机制1、甲亢患者年龄与肝损伤组别例数肝损伤发生率（%）有无﹤20岁20-45岁46-65岁﹥65岁56564127881503754841490314.2926.59﹡29.1362.50﹡﹡△﹡﹤20岁组与20-45岁组比较：X2=18.28，P﹤0.05﹡﹡46-65岁组与﹥65岁组比较：X2=16.84，P﹤0.05△﹤65岁组与﹥65岁组比较：X2=25.13，P﹤0.0520岁20-45岁46-65岁65岁临床特点2、甲亢患者性别与肝损伤组别例数肝损伤发生率（%）有无男性女性4083471069430225325.9827.09注：X2=0.1184，P﹥0.05男性女性临床特点3、甲亢患者病程与肝损伤组别例次肝损伤发生率（%）有无病程＜6月病程≥6月3563995314730325214.8936.84﹡注：X2=46.5685，P﹤0.01病程6月病程≥6月临床特点TT3(nmol/L)TT4(nmol/L)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(uIU/L)肝损组无肝损组5.94±1.8﹡4.2±1.2225.98±22.6﹡143.5±17.617.33±3.2﹡10.8±3.849.12±7.6﹡24.8±6.50.02±0.019﹡0.12±0.0204、甲状腺激素水平注：﹡P﹤0.05TT3TT4FT3FT4TSHA组B组临床特点5、甲状腺激素水平与肝损伤发生率的关系组别例数肝损伤发生率（%）有无甲状腺激素水平轻度升高甲状腺激素水平中度升高甲状腺激素水平重度升高399296608877353112192522.0626.0158.33﹡△﹡轻度组与重度组较：X2=68.23，P﹤0.01△中度组与重度组较：X2=70.31，P﹤0.01﹡△轻中度组合并与重度组较：X2=70.31，P﹤0.01轻中重临床特点6、1980-2006年我院甲亢住院病人甲亢及甲亢性肝损伤的发生趋势050100150200250例数19851990199520002006年份甲亢甲亢并肝损伤临床特点1980－2006年我院甲亢住院病人甲亢及甲亢性肝损伤的发生有升高的趋势，分析其原因可能有以下几点：★从二十世纪30年代起,世界各国开始用碘化物治疗地方性甲状腺肿,缺碘地区人群碘摄入量增加后甲亢及甲亢性肝损伤的发病率随之增高。★人们的生活节奏加快，精神压力加大。★人们经济条件好转，对健康的要求也相应提高，主动看病增多。★甲状腺激素检测手段的提高。分析原因：1、甲亢患者年龄越大，肝损伤的发生率越高。2、不同性别的甲亢患者间肝损伤的发生率无差异。3、甲亢患者病程越长，肝损伤发生率越高。4、甲亢合并肝损伤患者的甲状腺激素水平高于无肝损伤患者。甲状腺激素水平越高，肝损伤发生率越高。5、甲亢合并肝损伤患者的肝功能要表现为ALT、AST、ALP、GGT和TB升高。6、甲亢及甲亢性肝损伤的发生有升高的趋势.临床特点小结肝脏病变对甲状腺激素的影响1、定义非甲状腺性病态综合征（nonthyroidalillnesssyndrone,NTIS）又称甲状腺功能正常性病变综合征（ESS），是指机体在严重疾病、创伤、应激等情况下，由于下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱，TH与血清蛋白结合异常、组织摄取TH异常、TH代谢异常导致血TH浓度异常，但甲状腺本身无器质性疾病。低T3综合征NTIS低T4综合征高T4综合征非甲状腺性病态综合征2、病因1、年龄：胎儿、新生儿、老年人2、营养状态：营养不良、低蛋白、糖吸收不良3、全身性疾病：发热、感染、肝硬化、DM、尿毒症、急性心梗、癌症、妊娠中毒症、神经性厌食、AIDS4、外科手术后、重症创伤、麻醉、中毒5、药物：硫脲类、普柰洛尔、糖皮质激素、含碘造影剂非甲状腺性病态综合征3、表现低T3综合征：正常T4、低T3T4T3rT33,3’-二碘氨酸①对某一疾病而言，TT3下降程度与疾病的严重程度相关②血TSH正常③TSH对TRH的反应正常④血TT4、FT4浓度正常非甲状腺性病态综合征5’-MDI这有利于减少重病人能量代谢，防止能量消耗，是机体的一种保护性反应。3、表现低T4综合征：（低T4、低T3）★病情更为严重时：T3、T4均降低，TSH降低★TT3、TT4、TSH均降低：提示垂体前叶功能被抑制★rT3升高★基础病好转后：TSH水平逐渐上升，直至T3、T4恢复正常★T4降低的幅度与病人的预后有相关性★可能的机制：IL-1、IL-2、TNF-α、INF–α作用与垂体非甲状腺性病态综合征3、表现高T4综合征：（1）TT4升高、FT4正常、TT3正常或降低、rT3升高（2）常见于：慢性肝炎、原发性胆汁性肝硬化（3）胺碘酮治疗或用含碘口服胆囊造影剂者：FT4升高（4）伴有TT4、FT4升高的NTIS者，尤其服用碘剂者，应仔细检查有无甲亢非甲状腺性病态综合征1、肝脏是T4脱碘成T3的主要部位。T3的80%～90%来源于T4转化，T4转化为T3需5‘-脱碘酶的参与，此酶主要存在于肝实质细胞内。2、肝脏是制造甲状腺激素结合蛋白(TBG)的主要器官。血清中T3、T4水平不仅取决于其合成量,还与血清中TBG的含量及T3、T4与TBG的结合力有关。所以当肝细胞受损，肝功能明显改变时，血清甲状腺激素可出现相应的变化。正常生理情况急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化时：1、低T3综合征2、低T4综合征发生机理：①5′－脱碘酶作用不足，此酶在体内可促使T4向T3、rT3向T3转化，肝病时此酶活力降低，使T3下降，rT3升高。②T4向T3的转化主要发生在肝细胞微粒体，肝脏受损影响了这一转化过程。③肝硬化后期，肝功能严重受损，TBG合成减少，T4下降。肝炎对甲状腺激素的影响1、血清T3、T4可作为评估肝病患者预后的指标（1）T3下降：肝硬化预后不良，病死率高：肝硬化死亡者较存活者T3显著下降，T3显著下降的发生率较存活者升高。（2）在非甲状腺疾病中，血清T4降低与病死率密切相关：T439nmol/L，病死率80%T439～65nmol/L，病死率50%T465nmol/L，病死率15%血清T3含量，尤其是血清T4含量可作为临床估价肝病患者病情和预后的重要参数。临床意义2、肝病患者血清甲状腺激素浓度变化的意义肝病患者虽有血清T3、T4降低，但rT3升高，TSH正常，对甲状腺素释放激素(TRH)反应正常或低下。肝病患者出现T3降低可作为机体自我保护机制,是机体在疾病严重时的一种适应性反应,可降低机体代谢,减少蛋白消耗。临床意义鉴别甲亢合并病毒性肝炎主要有以下几种情况（1）病毒性肝炎和甲亢无关，相互独立存在。（2）病毒性肝炎引起甲亢：丙肝这是因为病毒性肝炎主要通过免疫机制攻击人体，与甲亢存在着共同的发病基础，尤其是丙肝病毒感染。流行病学观察发现，慢性丙肝病毒感染的女性患者与甲状腺自身免疫性疾病的发生率正相关，其中甲状腺机能亢进占了相当大的比例。（3）干扰素治疗的肝炎患者由于干扰素使机体免疫功能紊乱，即使停药后，仍有可能出现甲亢症状。鉴别鉴别要点鉴别甲亢合并病毒性肝炎甲亢所致肝损伤病史有明确的流行病学史（如：输血）未正规治疗甲亢出现并发症肝损伤症状肝炎症状明显（食欲不振、厌食油腻）较轻微肝炎病毒标志物（+）（-）肝酶学升高明显一般较轻治疗保肝为主抗甲亢为主谢谢