2012CB619100-G新型医用材料的功能化设计及生物适配基础科学问题研究

项目名称：新型医用材料的功能化设计及生物适配基础科学问题研究首席科学家：王迎军华南理工大学起止年限：2012.1-2016.8依托部门：教育部一、关键科学问题及研究内容生物适配是各种生物医用材料在人体环境服役并与机体相互作用的关键所在。植入体内的医用材料在满足生物安全性前提下，应能够主动适应人体不同组织、不同器官、不同部位的生理环境（组织学、力学、化学等环境）要求，从而达到对病损组织与器官的有效修复，或恢复、重建其生理功能。目前临床应用量大面广的各种生物医用材料由于生物不适配而出现各种问题，是服役寿命短、临床疗效不够理想的主要瓶颈。从根本上解决这些问题的关键是对材料与机体的生物适配机制进行深入系统的研究并在此基础上建立材料的功能化设计准则和发展功能化制备技术。多年来国内外对相关材料的研究主要集中在对不适配现象的揭示，发现现有材料的物理、化学、力学等性能上的缺陷，如金属植入材料的腐蚀离子和有害粒子在机体内引起组织不适配的问题，材料与机体组织力学不适配导致周围组织吸收的问题以及材料不具备降解性或降解不可控而导致的与组织再生修复不匹配的问题等。近几年的研究对解决特定问题也已经提出了一些思路，其中基于仿生的理念对材料本体或表面进行功能化的设计甚至构建全新的材料更是当前的研究前沿和热点。总体而言，目前对实现生物适配所涉及的材料学和生物学因素仍缺乏系统的研究和揭示，导致新型功能化生物医用材料的研究与发展缺乏理论依据和设计依据。因此，对量大面广生物医用材料的生物适配机制进行系统研究对于解决临床问题具有现实的迫切性和长远的科学意义。有鉴于此，本项目主要面向骨（软骨）修复、齿科植入、心血管介入治疗这三大类临床病患众多、对生物医用材料需求巨大的领域，针对目前广泛应用的生物医用材料（包括金属类、非金属类及复合材料）在临床实践中迫切需要解决的科学问题，并基于国内外研究前沿及前瞻性布局的考虑，开展新型医用材料的功能化设计及生物适配基础科学问题研究。拟解决的关键科学问题可归结为：(1)材料的组织适配机制，医用材料功能化设计及其性能优化，材料本体和表面在生理微环境中的物理、化学等性能的演变规律，材料因素与蛋白吸附、细胞粘附、细胞分化、组织生长等方面相互作用的内在关系；(2)材料在生理环境中的可控降解适配机制，材料的化学、生物学降解途径和机理，材料降解与组织修复相匹配的机制及降解产物的安全代谢机制；(3)材料的力学适配机制，材料在服役期间的力学性能变化规律，与其周围生物体组织/细胞之间的生物力学相互作用，以及材料/细胞间力学信号转导机制。(4)基于生物适配理论的生物医用材料功能化设计及构建原理，即对材料的成分、结构、表面修饰等材料学因素精确调控的理论基础。围绕拟解决的关键科学问题，本项目主要研究内容如下：(1)围绕生物医用材料的组织适配机制，根据临床应用中不同组织对材料的特异性要求，针对材料的成分、结构设计，研究植入材料组成、结构、表面形貌及化学官能团对新生组织形成、材料与组织的结合界面以及对周围组织的影响。(2)针对新型医用金属材料的特点，进行多孔结构、成分调控、本体合金化等多种形式的生物适配设计和生物医学功能设计，并研究金属植入材料的生物安全性、杀菌/抑菌及修复骨缺损、抑制局部骨质疏松等功能。(3)以组织适配为切入点，系统研究金属表面功能化类骨结构特征及组织适配机制，提出并发展新型金属植入器件表面功能化类骨结构的设计理论与构建方法。(4)从新型类骨修复材料的多级仿生设计出发，研究类骨材料的分子组装、形态与结构的精确控制机理，研究类细胞外基质生物活性分子、功能基团等对骨修复的生物适配分子调控作用，研究材料组成、多级结构、表面拓扑结构与化学特性等对成骨细胞和软骨细胞的选择性吸附、选择性分化、增殖、表型维持间的信号联系及相关细胞信号转导的作用规律。(5)围绕生物医用材料的可控降解机制，从提高可降解镁合金临床应用的安全性出发，研究新型可降解镁合金材料的成分设计和先进制备技术，探讨其在生理环境中的降解方式、降解速率调控及材料力学强度衰变规律，提出镁合金血管支架的结构设计准则并评价其降解产物对心肌组织和神经系统的影响，定性和定量测定降解产物和离子的释放动力学特征，研究体内降解产物的组成、主要代谢途径和动力学规律，系统研究不同几何结构、材料属性在动物体内降解过程中的结构完整性、力学支撑强度等性能随服役时间的退化规律，构建可降解材料的结构连续损伤模型。(6)围绕生物医用材料的力学适配，研究材料力学性质对材料/组织结合特性的影响规律，界面应力屏蔽的形成和解决原理，植入材料在体内服役状态下的应力分布；通过有限元模拟及相关实验，研究材料与其周围生体组织之间的生物力学行为，包括植入体周围的应力状态对骨整合、骨愈合形成的影响规律；探讨植入器件的生物力学适配性与材料自身力学性能之间的关系规律，研究材料/细胞间力学信号转导途径。(7)基于多级结构一体化软骨修复体的研究策略，研究多级结构一体化新型软骨修复材料构建科学方法，研究具有良好成软骨/软骨下骨性能的新型多级结构关节软骨/软骨下骨复合修复体的层区设计方案，通过体内和体外研究方法深入研究该新型软骨修复体的组织适配、降解适配及力学适配的基础科学问题，揭示层区功能化新型软骨软骨/软骨下骨一体化修复体的组织修复机理。(8)基于材料组织适配、可控降解机制、力学适配的理论研究，构建新型生物医用材料设计原理。研究对材料的成分（包括本体和表面区域的微量元素添加及多组分的复合等）、结构（包括多级仿生结构及表面几何构型与特定拓扑结构的构建等）、基团修饰和化学小分子/信号分子修饰等材料学因素精确调控的理论与技术。二、预期目标3.1总体目标：从目前临床广泛使用的量大面广生物医用材料在实践中迫切需要解决的问题入手，系统研究并建立新型生物医用材料生物适配基础理论，结合生物医用材料功能化仿生研究的前沿进展，建立基于生物适配理论的新型生物医用材料功能化设计原理与先进技术体系。具体以骨（包括软骨）修复、齿科植入、心血管介入治疗等临床最迫切需要的领域为应用对象，在新型生物医用材料的设计理论、制备技术、表征方法以及生物适配机制前沿基础理论和高水平技术基础方面取得重要突破和研究成果。研发具有优异生物适配性能的新型生物医用材料，用十年左右的时间改变我国目前量大面广高端生物医用材料受制于进口产品的不利局面，并逐步占领国际市场。通过项目实施与合作研究，在生物医用材料科学与工程领域培养一批有国际影响力的领军人才和中青年学术骨干，形成一支学科交叉、紧密合作的高水平研究队伍，为我国生物医用材料科学与产业化的持续发展，奠定人才和队伍基础。在现有12个国家级研究机构、9个省部级重点实验室的基础上，建成世界一流水平的生物医用材料研究及产业化国际化平台，推动我国生物医用材料研究进入世界领先行列。3．2五年预期目标通过系统研究研究对材料的成分（包括本体和表面区域的微量元素添加及多组分的复合等）、结构（包括多级仿生结构及表面几何构型与特定拓扑结构的构建等）、基团修饰和化学小分子/信号分子修饰等材料学因素精确调控机理、生物医用材料与组织细胞相互作用机制、材料在生理环境中的可控降解及降解产物的代谢机制、材料在服役期间的力学性能变化机制及材料/细胞间力学信号转导机制、材料功能化设计及构建原理等关键科学问题,建立生物医用材料的生物适配理论，并且在临床量大面广使用的新型生物医用材料的功能化设计与制备方面取得重要突破，研发出一批新型骨齿科修复材料及器件。具体研究成果：(1)阐明植入材料功能性成分、结构和生物适配的关系及其调控机制；材料多级结构促进复合组织协同修复中涉及到的材料与组织，组织与组织间的相互依存关系，揭示类骨结构材料的化学组成、表/界面特征等与成骨的内在本质和规律,为新型生物医用材料的功能化设计提供理论依据;(2)探明植入器件的生物力学适配性与材料自身力学性能之间的相互关系及人体组织对材料力学行为的作用规律，揭示特定生理环境中材料与细胞间力学信号转导机制和生物医用材料的力学适配调控机制；(3)揭示植入材料的微纳结构、表面物化特性对促进新骨生成的作用机制，包括材料表面官能团及表面拓扑结构对细胞特异性粘附、增殖和分化的影响，与细胞及各种生物物质的相互作用规律；材料组成和结构随反应时间的变化规律等，在解决骨修复材料自主修复的基础科学问题上取得突破性进展;(4)研究不同几何结构、不同材料属性降解过程中在动物体内的结构完整性、力学强度等性能随服役时间的退变规律；在新型可降解材料的生物安全性评价的基础上探明材料的降解行为，揭示材料在特定生理环境中的降解可控机制和离子的释放动力学特征；(5)通过本项目研究，建立临床量大面广生物医用材料的生物适配机制理论体系，促进3-5种新型生物适配型生物医用材料及植入器件的研究开发，完成临床前研究，包括低模量钛合金植入体、多孔钛合金骨修复材料、无镍不锈钢植入体、可降解吸收人工骨、高活性即刻种植牙等生物医用材料及植入器件;(6)预计五年期间，申请发明专利50项以上，出版专著2-4本，发表SCI收录论文350篇以上，研究成果争取获得省部级一等奖以上奖励2-5项，包括国家级奖1-3项。人才培养计划：培养3-5名具有国际影响力的生物医用材料科学与工程的领军人才，造就一批中青年学术带头人和学术骨干，争取培育国家自然科学杰出青年基金获得者、教育部“长江学者”或中科院“百人计划”学者3-5名、教育部“新世纪优秀人才计划”2-3名，培养研究生180名左右。科研创新基地建设：在本项目的实施推动下，以现有国家重点实验室、国家工程技术研究中心等为基础，建成面向海内外开放的、国际一流水平的、新型生物医用材料与技术创新基地和国际化研究平台。三、研究方案4.1学术思路：本项目以推动用于骨（软骨）修复、齿科植入、心血管介入治疗等量大面广生物材料的研究发展及临床应用为背景，围绕该类材料的生物适配关键科学问题，进行材料本体及表面的组成、结构与功能化设计，建立以组织适配、降解适配、力学适配为目标的新型医用材料功能化设计与制备技术体系，通过材料学测试与生物学评价，结合计算机模拟及理论分析，探讨材料学因素（如植入材料组成、结构、表面几何构型与拓扑结构、表面化学特性等）与生物学因素（如蛋白吸附、细胞粘附、细胞分化、表型维持与信号转导、组织形成与界面结合等）之间的依存关系，在材料学和生物学两个方面构建生物适配机制的核心内容，并为材料性能的进一步设计与优化提供反馈和理论指导。由于不同材料的特性及不同组织的局部生理微环境存在差异，同一种材料学因素在不同材料体系和生理环境下的作用机制既有共性也有其特异性，如具有杀菌作用的银离子既可以通过金属本体合金化也可以通过表面功能化掺杂的形式起作用，还可以作为微量元素添加在仿生型无机/有机复合材料中。因而在不同材料体系和生物微环境中获得的机理和认识可以互相支撑和互为补充。经过反复实验验证和理论研究，形成较为完善的生物适配理论体系，并用于指导新型生物医用材料的功能化设计和制备。这一学术思路可以用下列简图加以概括。学术思路示意图无机非金属基材料（软骨及骨修复）医用高分子及复合材料（软骨及骨修复）生物学评价类骨矿物及钙磷材料材料的元素成分、组成、多级结构调控及表面功能化材料的物理、化学、力学性能的优化目标材料学测试计算机模拟组织适配机制可控降解机制力学适配机制生物适配理论金属基材料（骨/齿植入、血管支架）钛合金、镁合金等新型生物医用材料功能化设计天然高分子及类细胞外基质新型骨、齿、软骨、血管支架材料设计理论体系建立4.2总体技术路线材料组成、多级结构设计与制备：根据组织学、细胞学、生理学、生物力学、仿生学及材料学有关理论设计依据，通过对材料的成分优化设计，添加有利于新生组织形成的合金化元素，去除或控制材料中对生物安全性有显著危害作用金属元素，在此基础上通过材料的化学、晶相组成及多级结构进行仿生学设计，实现材料功能化。采用各种先进的测试与分析技术，如SEM/EDAX、场发射及环境SEM、TEM、XRD、FTIR、AFM、ICP、BET等技术对材料的组成、显微结构和性能进行系统研