多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤Multiplemyeloma徐巧元重庆市第五人民医院肿瘤血液科一、概述多发性骨髓瘤特点：骨髓瘤细胞克隆性增值骨骼破坏贫血髓外浸润骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑本周蛋白随尿液排出全身紊乱肾功能衰竭发病情况我国发病率约1/10万（4/10万）约占血液系统恶性疾病10％，所有恶性肿瘤的1％左右发病年龄为50-60岁，40岁以下发病很罕见男女之比约为3：2二、病因1.病毒感染——人类8型疱疹病毒2.慢性抗原刺激:慢性感染，自身免疫疾病等3.电离辐射:原子弹爆炸幸存者4.遗传因素:美国黑人的发病率是白人的2倍，日本人、中国人发生率最低。5.癌基因激活:bcl-2、c-myc、ras6.基因突变:免疫球蛋白重链基因易位，免疫球蛋白基因重排7.细胞因子：IL-6三、临床表现1.骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏2.骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白引起的全身紊乱3.肾功能损害1.骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏①骨骼破坏器官肿大神经损害（POEMS综合征）髓外骨髓瘤浆细胞白血病骨痛病理性骨折串珠样结节贫血孤立性骨髓瘤②髓外浸润POEMS综合征多发性周围神经病（Polyneuropsy)器官肿大(Organmegaly)内分泌病(Endocrinopathy)M蛋白(M-protein)皮肤改变(Skinchange)2.骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白引起的全身紊乱①感染：导致死亡的第一位原因②高粘滞综合征③出血倾向④淀粉样变性⑤雷诺现象带状疱疹皮肤苔藓样变3.肾功能损害为仅次于感染的致死原因表现：蛋白尿、管型尿，急慢性肾功能衰竭急性肾衰竭的发病机制：脱水、感染、静脉肾盂造影慢性肾衰竭的发病机制：①游离轻链②高钙血症③尿酸过多四、实验室和其他检查1.血象（正常细胞性贫血）2.骨髓3.血液生化检查4.X线检查5.99m鍀-亚甲基二磷酸盐（99mTc-MDP）γ骨显像1.血象（正常细胞性贫血）2.骨髓3.血液生化检查①单株免疫球蛋白血症蛋白电泳固定免疫电泳血清免疫球蛋白定量测定②钙、磷③血清β2微球蛋白和血清白蛋白④C-反应蛋白（CRP）和乳酸脱氢酶(LDH)⑤尿、肾功能CH1CH2CH1CH2S-SS-SVvariableregionCconstantregionHheavychainLlightchaiin免疫球蛋白的结构模式图M蛋白(单克隆免疫球蛋白)：多发性骨髓瘤常为单株浆细胞的前体细胞恶性增生，形成庞大的单克隆浆细胞群，血清中出现此株单克隆浆细胞分泌的大量结构均一的免疫球蛋白或其肽链亚单位，临床上称之为单克隆免疫球蛋白（monoclonalproteins,M蛋白）。M蛋白有三种类型：免疫球蛋白分子游离的轻链，即本周蛋白某种重链的片段多发性骨髓瘤分型重链：γ链IgG型α链IgA型μ链IgM型δ链IgD型ε链IgE型轻链：κλ正常人血清蛋白电泳图α1Albα2βγIgG骨髓瘤蛋白电泳图α1Albα2βγMpeakIgG骨髓瘤蛋白电泳图固定免疫电泳IgG-λ型IgG-κ型IgM-κ型λ型κ型IgA-κ型IgA-λ型血清免疫球蛋白定量测定M蛋白↑，正常免疫球蛋白↓②血钙、磷测定骨质破坏，血Ca↑、P正常,ALP正常③血清β2微球蛋白和血清白蛋白血清β2微球蛋白（浆细胞分泌），与骨髓瘤细胞总数有显著相关性（正相关）血清白蛋白量与IL-6的活性呈负相关评估肿瘤负荷及预后④C-反应蛋白（CRP）和乳酸脱氢酶(LDH)CRP与IL-6呈正相关LDH与肿瘤细胞活动有关反应疾病的严重程度⑤尿：90%有蛋白尿；半数患者尿本周蛋白（+）:成分：游离轻链κλ（分子量小，可在尿中排出）特点：45-60℃凝固，沸点溶解，60℃以下，又沉淀。尿蛋白电泳：浓集区带肾功能：BUN↑、Cr↑4.X线检查圆形、边缘清楚、凿孔样溶骨性损害病理性骨折骨质疏松5.99m鍀-亚甲基二磷酸盐（99mTc-MDP）γ骨显像较X线提前3~6个月显示骨病变五、诊断与鉴别诊断主要指标1.BM浆细胞增多（30%)2.活组织检查证实为骨髓瘤3.M-成分：血清IgG35g/L、IgA20g/L或尿中本-周蛋白1g/24h次要指标1.BM浆细胞10-30%2.M-成分存在但低于上述水平3.有溶骨性病变4.正常免疫球蛋白低于正常值的50%：IgM0.5g/L，IgA1.0g/L或IgG6.0g/L诊断：1个主要指标+1个次要指标次要指标1+2+3次要指标1+2+4MM以外的其他浆细胞病巨球蛋白血症（Waldenstrom）属浆细胞病范畴特点：1.BM中浆细胞样淋巴细胞克隆性增生2.M蛋白为IgM3.一般无溶骨性病变4.高钙血症、肾功不全少见5.需与IgM型MM鉴别意义未明的单株免疫球蛋白血症（MGUS）特点：1.单株免疫球蛋白一般少于10g/L2.无骨骼病变3.BM中浆细胞不增多4.血清β2微球蛋白正常5.无MM相关症状（贫血、肾功不全、高钙血症，高粘滞综合征、感染）,个别转化为骨髓瘤或aldenstrom继发性单株免疫球蛋白增多症：偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤、白血病。特点：这些疾病均无克隆性骨髓瘤细胞增生。重链病：特点：1.免疫电泳发现血中仅有单克隆Ig重链存在（γ、α、或μ重链），而无单克隆Ig轻链存在2.重链病的血和尿中均测不到Ig轻链原发性淀粉样变性：病理组织学检查时刚果红染色阳性。反应性浆细胞增多症：特点：1.浆细胞一般不超过15%且无形态异常2.免疫表型为CD38+、CD56-3.不伴有M蛋白4.IgH基因重排阴性常见病：慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起骨痛和骨质破坏的疾病：特点：ALP↑原发病的表现BM找到成堆的癌细胞常见病：骨转移癌，老年性骨质疏松症，肾小管性酸中毒，甲状旁腺功能亢进症ISS国际分期系统分期β2-微球蛋白白蛋白中数生存时间Ⅰ＜3.5mg/L35g/L62个月Ⅱ介于Ⅰ期和III期之间44个月III5.5mg/L35g/L29个月每期分为A组和B组A组肾功能正常（血肌酐＜176.8μmol/L）B组肾功能不正常（血肌酐≥176.8μmol/L）六、治疗无症状或无进展的骨髓瘤：不治疗冒烟性骨髓瘤：骨髓中瘤细胞占10%~30%，M-成分：血清IgG35g/L＜70g/L或IgA20g/L但＜50g/L，但无溶骨性损害，贫血、肾衰竭、高钙血症惰性骨髓瘤：3个以下的溶骨病变，M蛋白达到中等水平：血清IgG＜70g/L或IgA＜50g/L沙利度胺Thalidomide（反应停）抑制血管内皮生长因子(VEGF)，抑制新生血管生长，肿瘤细胞调亡。雷利度胺硼替唑米Bortezomib(Velcade,万珂)三氧化二砷能抑制MM细胞增殖、诱导其凋亡起到特异性和非特异性免疫增强作用抗血管生成利妥昔单抗（Rituximab）该药为CD20+B淋巴细胞的特异性抗体，CD20+表达于20%MM细胞上用于ASCT后微小残留病灶的清除干扰素对细胞（包括肿瘤细胞）生长的影响多表现为抑制作用激活自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白等调节免疫作用因此被用于肿瘤包括本病的治疗干扰素治疗骨髓瘤临床上单用疗效一般为30%与化疗联用，可提高疗效也可用于化疗后的维持治疗，以延长缓解期及生存期三个阶段：诱导缓解治疗强化巩固治疗维持治疗1.化学治疗原则：适合自身造血干细胞移植（Auto-HSCT）者，诱导缓解治疗时，避免应用含烷化剂的方案。初治病例：MPT:美法仑4mg/(m2.d)口服共7天泼尼松40mg/(m2.d)口服共7天沙利度胺100mg/d每天一次，连续半年VAD:长春新碱0.4mg/d静脉滴注共4天阿霉素10mg/d静脉滴注共4天地塞米松40mg/d口服，1-4，9-12，17-20难治病例：DT-PACE：地塞米松40mg/d口服，1-4沙利度胺100mg/d口服，连续顺铂10mg/(m2.d)静脉滴注共4天阿霉素10mg/d静脉滴注共4天环磷酰胺400mg/m2静脉注射共4天VP1640mg/(m2.d)静脉滴注共4天也可选用硼替唑米Bortezomib(Velcade,万珂)，三氧化二砷维持治疗沙利度胺(1)类±强的松（2B类）干扰素（2B类）类固醇（2B类）2.放射治疗不宜手术切除的孤立性骨髓瘤髓外浆细胞瘤的治疗减轻局部剧烈骨痛3.骨质破坏的治疗双磷酸盐药物抑制破骨细胞：帕米磷酸钠、唑来磷酸钠放射性核素内照射放射治疗减轻局部剧烈骨痛4.自身造血干细胞移植（Auto-HSCT）适应症：年龄≤65岁，无移植禁忌预处理：大剂量美法仑（140~200mg/m2）大剂量（20Gy）放射性核素153钐（153Sm）内照射纯化、自身CD34+细胞移植，疗效↑年轻患者:同种异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）诱导缓解治疗（避免应用烷化剂）外周血干细胞冻存备用2-4疗程Auto-HSCT常规化疗平台期维持治疗复发时Auto-HSCT七、病程和预后自然病程：数月-数年（一般6-12月）中数生存期：30-36月，少数10年以上预后：M蛋白量、临床分期、免疫分型、溶骨程度贫血程度、肾功能损害程度死亡原因：衰竭、感染、肾功能衰竭、少数死于出血、约5-7%转为白血病死亡谢谢大家！