仿制药研发-wuxi

仿制药研发上海医药工业研究院张福利研究员、博导2015‐4‐151前言前言举国体制科技创新举国体制，科技创新•GMP认证改造认证改造•国家“新药创制”重大专项•质量一致性评价•质量一致性评价国内化学仿制药研发现状？•路线设计，工艺优化，杂质研究，处方前研究，路线设计，工艺优化，杂质研究，处方前研究，制剂处方……2目录目录1，路线选择2叠缩工艺2，叠缩工艺3，杂质谱4，固态化学与辅料相关性5，与辅料相关性31路线选择1，路线选择•路线选择路线选择避专利挑战专利4案例1依那普利老工艺案例1，依那普利老工艺+H2/Raney-NiPhOEtO2CCH3H2NNOCO2HPhNHEtOOCCH3CNOPhNHEtOOCCH3CN+CHCOOHHOCOOHHOCOOHCHCOOHCHCOOHPhNHEtOOCCH3CNOCOOHCHCOOHCHCOOH5依那普利新工艺依那普利新工艺OOCH3OOAlCl3EtOH,H+HHCOOEtH2NCOOCH2PhEt3N,EtOHOEtOOCNHCOOCH2PhCH3OHNHEtOOCCOOHCH3Cl3COOOCCl3NEtOOCCH3OOH2,Pd-CH2SO4/HOAcOOmaleicacidCH3COOHHCOOHHNCOOHNHEtOOCNCOOHOCOOHH6Neal G. Anderson著，胡文浩，郜志农译，«实用有机合艺发机合成工艺研发手册»，123页CIAT7案例2，Palbociclib•适应症：联合来曲唑作为内分泌治疗为基础的初始方案用于治疗ER+/HER2‐绝经后晚期乳腺癌药物分类细胞周期蛋白依赖性激酶/（/）•药物分类：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂（首个此类抑制剂药物）•原研公司昀早由OnyxPharmaceuticalsInc公司研制•原研公司：昀早由Onyx Pharmaceuticals Inc公司研制，Parke‐Davis公司获得授权进行进一步研发，辉瑞Pfizer Inc于2000年收购Parke‐Davis公司后继续此项目的开发目的开发•预计上市时间：2015年预计每年销售额昀高可达到亿亿美元•预计每年销售额昀高可达到30亿‐50亿美元8Route1WO2003062236Route1WO2003062236Route1WO2003062236Route1WO200306223611stepstotalyield10%11steps,totalyield10%Route2WO2008032157NBrNH2NNClNHBrN2OHO1)Pd(OAc)2,TEA,NMP65℃NClClNClNHNNClOTEA,EtOH25℃84%132)Ac2O,NMP,65℃81%4NBrNNNHNBocNBrNNBocNBS,(COOH)2CH3CN,60℃NNClONNH2NNNHONCH3CN,60℃75%5i-PrMgCl,THF,20~60℃93%6NNBocOBu1)CH3SO3H,H2O,Acetone45~55℃NNHNOOBuNNNNHONNOBuPd(OAc)2,DPEPhosDIEA,n-BuOH,95℃7580%74555℃2)5%aq.NaOH,20~25℃98%NNNHON75~80%7steps,totalyield30%两条路线中第二条比第一条改善巨大两条路线中第二条比第条改善巨大其路线短仅步反应总收率达以上•其一，路线短，仅7步反应，总收率达30%以上，而前一条则长达11步，收率不到10%•其二，所用原料试剂除钯配体外都比较便宜，而且毒性都比较小，而第一条中一些原料试剂则较贵，比如开始的硫醚原料及锡试剂和硫醚氧化剂等，并且硫醚原料会有恶臭味，而锡试剂则剧毒•总体而言，第二条更适合放大生产12专利情况专利情况•化合物专利：CN101001857(CN03802556) 专利申请日：2003年1月10日•盐型专利：CN1835951(CN200480023494)，专利申请日：2004年6月28专利申请日：2004年6月28•合成工艺专利：WO2008032157专利申请日：20080320在亚洲进入日本专利申请日：2008.03.20，在亚洲进入日本，暂未见到进入中国132，叠缩工艺Telescoping  process•Telescope，望远镜•Telescopic,套筒的；套管的；伸缩的•Telescoping (or telescoped) process 叠缩工艺pg(p)p缩•压缩的后处理•张霁，张福利.“叠缩工艺在制药工艺优化中的应用”中国医药工业杂志201344(12)1281应用”，中国医药工业杂志，2013，44(12): 128114TelescopingprocessTelescoping process将后处动作分解需要很多设备•将后处理动作分解，需要很多设备•需要合并，简化需要合并，简化•不干燥•溶剂归一化溶剂归化•不提纯•……15案例3，卡托普利OldMethod:CH3H3CCOSH2CCOClHNCOOHNHNOCOOHCH3SH3COKHSO4NCH3SH3CNCH3SH3CHSHCNCH3NHOCOOHONOCOOHSH3COHSH2CNOCOOHCH3H3CCOSH2CCOClHNCOOHNOCH3SH3CONOCH3SH3COH2ONewMethod:谢美华宁奇巯甲丙脯酸基中间体D3乙酰硫基2甲基丙酰COOHOCOOHOOCOOHO(S,S)-酰托普利(R,S)-酰托普利•谢美华,宁奇巯甲丙脯酸基中间体D‐3‐乙酰硫基‐2‐甲基丙酰‐脯氨酸的制备方法，ZL 89108856, 1989‐11‐2416卡托普利工艺研究卡托普利工艺研究CH3H3CCOSH2CCOClHNCOOHNOCOOHCH3SH3CONOCOOHCH3SH3CO+H2OCOOHOCOOHO(S,S)-酰托普利(R,S)-酰托普利1.投料摩尔比：1:1.032.除酸剂：Na2CO31:2.033反应温度5~0℃3.反应温度：‐5~0℃4.加料方式和速度：酰氯Na2CO3同时滴加5.溶剂选择：水溶剂用量6.溶剂用量：1:201718案例4：氯吡格雷中间体案例4：氯吡格雷中间体SOTsNH4OHNHCOOMeCOOMeSL-TANH2ClNHClSOTsCOOMeCOOMeSL-TANH2ClNHClK2CO319叠缩工艺的研发策略叠缩工艺的研发策略•要恰到好处地实施叠缩工艺优化，重要的是要获取原料产物中间体以及副产物在不同溶获取原料、产物、中间体以及副产物在不同溶剂中的溶解度数据，以及它们在重结晶、打浆、成盐水洗碱洗酸洗中含量的变更成盐、水洗、碱洗、酸洗中含量的变更•Bristol‐Myers Squibb的bottom‐up的工艺研发策略：平行结晶技术20叠缩工艺的研发策略21对叠缩工艺的理解对叠缩工艺的理解新概念•“新概念”？•不光后处理操作，路线缩短、工艺简化不光后处理操作，路线缩短、工艺简化•符合工艺改进的理念•叠缩当如“行云流水”叠缩当如行云流水22路线与工艺的关系路线与工艺的关系•战略与战术战略与战术•大刀阔斧与精雕细琢……23路线与工艺的关系路线与工艺的关系•战略与战术战略与战术•大刀阔斧与精雕细琢……•西方科学精神vs 东方文化的辩证观、整体观系统观观、系统观24路线与工艺的关系路线与工艺的关系•战略与战术战略与战术•大刀阔斧与精雕细琢……•西方科学精神vs 东方文化的辩证观、整体观系统观观、系统观•“入乎其内，出乎其外”‐‐‐王国维25杂质谱研究杂质谱研究究药就是究杂质•“研究药就是研究杂质”26杂质质控理念的变迁杂质质控理念的变迁纯度控制第一次飞跃杂质控制第二次飞跃杂质谱控制杂质谱控制2727ImpurityProfilepy杂质谱复杂样本体系的分离分析药品中所有杂质能被有效分离杂质谱理念杂质的结构鉴定和分析清楚每个杂质的结构与来源杂质的毒性评价清楚每个杂质的毒性或者活性28ClassificationofImpuritiesClassificationofImpurities杂质分类OrganicImpurities有机杂质按理化性质分类：OrganicImpurities有机杂质InorganicImpurities无机杂质ResidualSolvents残留溶剂ResidualSolvents残留溶剂按来源分类：ProcessImpurities工艺杂质DegradationImpurities降解产物gp29LimitsforImpuritiesinAPIsLimitsforImpuritiesinAPIs杂质的限度ICHICH：2002年2月及2003年2月颁布《GidliIiiiNDSb》Q3A(R)《GuidelinesonImpuritiesinNewDrugSubstances》Q3A(R)(《新原料药的杂质研究指导原则》)《GidliIiiiNDPi》Q3B(R)《GuidelinesonImpuritiesinNewDrugPreparations》Q3B(R)(《新制剂的杂质研究指导原则》）CFDACFDA：2005年3月颁布《化学药物杂质研究的技术指导原则》《化学药物杂质研究的技术指导原则》30Limits for Impurities in APIs原料药的杂质限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g005%0.10%or1.0mg/day（whicheverislower）0.15%or1.0mg/day（whicheverislower）≤2g0.05%（whicheverislower）取最小值（whicheverislower）取最小值2g0.03%0.05%0.05%31仿制原料药的杂质限度确定指导原则要求（报告限度鉴定限度质控限度）指导原则要求（报告限度、鉴定限度、质控限度）拟仿品质量标准（质量标准是否完善）拟仿品实测结果（杂质种类杂质含量）拟仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）References3232研究杂质的目的研究杂质的目的1.产品质量的要求（质量一致性评价）2.工艺改进的要求（研究副反应。提高收率，保证质量）3333案例5，富马酸替诺福韦酯英文名：TenofovirDisoproxilFumarate（TDF）商品名：Viread（韦瑞德）商品名：Viread（韦瑞德）原研公司：美国GileadScience公司上市情况：2001年首次在美国上市用于治疗成人HIV感染，2008年FDA又批准上市情况：2001年首次在美国上市用于治疗成人HIV感染，2008年FDA又批准其用于治疗成人慢性HBV感染。专利情况：专利情ZL97197460（合成专利，GileadScience，1997.07.25）ZL98807435（富马酸盐及晶型，GileadScience，1998.07.23）34合成杂质对照品USP和进口标准（JX20120124）公开报道杂质USP和进口标准（JX20120124）公开报道杂质NNH2NNH2ONNNH2OCH3NNH2NNH2NNNNOCH3POOHOOOOCH3CH3Mono-PocPMPANNNNOCH3POOOOOOOOCH3CH3CH3Moc-PocPMPANNNNOCH3POOOOOOOOCH3CH3CH3NNNNCH3NNNNOCH3POOHOHUSP-BUSP-AUSP-C（手性异构体杂质）（基因毒性杂质4）（替诺福韦PMPA2）（单酯5）（MOC9,10）12345NNNNNH2OCH3POOOONOOOOCH3CH3CH3CH3DEC-PocPMPANNNNNH2OCH3POOOOOOOOOCH3CH3CH3nPoc-PocPMPANNNNNH2OCH3POOOOOOOOOCH3CH3CH3USP-FNNNNNH2OCH3POOOOOOCH3CH3CH3Me-PocPMPA9DECPocPMPA