细胞信号转导

目录第三章Chapter3细胞信息转导CellularSignalTransductionThebiochemistryandmolecularbiologydepartmentofHUST目录细胞通讯（cellcommunication）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（targetcell）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。细胞间隙连接（gapjunction）膜表面分子直接接触化学信号联系细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signaltransduction）。目录细胞间隙连接目录膜表面分子直接接触目录vesselmessengerTargetcellReceptor化学信号联系年度重要发现诺贝尔奖获得者1923年胰岛素FrederickGrantBantingJohnJamesRichardMacleod1936年神经冲动的化学传递HenryHallettDaleOttoLoewi1950年肾上腺皮质激素EdwardCalvinKendallPhilipShowalterHenchTadeusReichstein1970年神经末梢的神经递质的合成、释放及灭活SirBernardKatzUlfvonEulerJuliusAxelrod1971年激素作用的第二信使机制EarlWilberSutherland1982年前列腺素及相关的生物活性物质SuneK.BergströmBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1986年生长因子StanleyCohenRitaLevi-Montalcini年度重要发现诺贝尔奖获得者1992年蛋白质可逆磷酸化调节机制EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1994年G蛋白及其在信号转导中的作用AlfredGilman，MartinRodbell1998年一氧化氮是心血管系统的信号分子RobertF.Furchgott，LouisJ.Ignarro，FeridMurad2000年神经系统有关信号转导ArvidCarlsson，PaulGreengard，EricR.Kandel2001年细胞周期的关键调节分子LelandH.HartwellR.TimothyHuntPaulM.Nurse2003细胞膜离子通道作用机制PeterAgreRoderickMacKinnon2004嗅受体及其作用机制RichardAxel，LindaB.Buck2004泛素介导的蛋白质降解AaronCiechanover，AvramHershko，IrwinRose目录第一节细胞信号转导概述TheGeneralInformationofSignalTransduction目录细胞应答反应（代谢变化、细胞收缩、分泌、基因表达等）细胞外信号(第一信使）受体(感受器、转换器）细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化（第二、第三信使）细胞信号转导的基本路线目录一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型两种形式生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemicalsignaling）。化学信号可以是可溶性的，也可以是膜结合形式的。目录（一）化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。单细胞生物——直接作出反应多细胞生物——通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。目录（二）可溶性分子信号作用距离不等多细胞生物与邻近细胞或相对较远距离的细胞之间的信息交流主要是由细胞分泌的可溶性化学物质（蛋白质或小分子有机化合物）完成的。它们作用于周围的或相距较远的同类或他类细胞（靶细胞），调节其功能。这种通讯方式称为化学通讯。目录化学通讯根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：①作用距离最远的内分泌（endocrine）系统化学信号，称为激素；②属于旁分泌（paracrine）系统的细胞因子，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自分泌（autocrine）。③作用距离最短的是神经元突触内的神经递质（neurotransmitter）。目录endocrineparacrineautocrinevessel•Fashionofactivation目录GASMOLECULE目录神经分泌内分泌自分泌及旁分泌化学信号的名称神经递质激素细胞因子作用距离nmmm受体位置膜受体膜或胞内受体膜受体举例乙酰胆碱谷氨酸胰岛素生长激素表皮生长因子神经生长因子化学信号的分类目录（三）细胞表面分子（膜结合型）也是重要的细胞外信号•细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯，也是一种细胞间直接通讯。细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。目录•属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。T淋巴细胞靶细胞T淋巴细胞靶细胞目录二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别糖脂。受体的作用：一是识别外源信号分子，即配体（ligand）；二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。（一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递目录（二）受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内细胞表面受体细胞内受体目录存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体(酶偶联受体）。（1）膜受体(membranereceptor)目录1.离子通道受体(cyclicreceptor)ligand→receptor→ionchannelopenorclose→ionconcentrationchange目录目录2.G蛋白偶联受体(guanylatebindingproteincoupledreceptor，GPCR)：又称七跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentinereceptor)G蛋白偶联受体的结构矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。G蛋白结合域目录※G蛋白(guanylatebindingprotein)是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、、三个亚基组成。有两种构象：非活化型；活化型目录非活化型活化型目录目录两种G蛋白的活性型和非活性型的互变目录RＲHACγαβGDPGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMP目录信息传递过程中的Ｇ蛋白Ｇss激活腺苷酸环化酶Ｇii抑制腺苷酸环化酶Ｇpp激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶ＣＧo*o大脑中主要的Ｇ蛋白,可调节离子通道ＧT**Ｔ激活视觉Ｇ蛋白的类型亚基功能Ｇss激活腺苷酸环化酶Ｇii抑制腺苷酸环化酶Ｇpp激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶ＣＧo*o大脑中主要的Ｇ蛋白,可调节离子通道ＧT**Ｔ激活视觉Ｇ蛋白的类型亚基功能*o表示另一种(other)＊＊T：传导素(transductin)目录此类受体的信息传递可归纳为：激素受体Ｇ蛋白酶第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白生物学效应目录Catalyticreceptorwithenzymeactivity（受体本身具有酶活性）Noncatalyticreceptorlinkedwithenzyme（受体本身没有酶活性，但偶联酶分子）3.单跨膜受体（Singletransmembraneα-helixreceptor）酶偶联受体（Enzyme-linkedreceptor）目录英文名中文名举例receptorstyrosinekinase(RTKs)受体型蛋白酪氨酸激酶表皮生长因子受体、胰岛素受体等tyrosinekinase-coupledreceptors(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶联受体干扰素受体、白细胞介素受体、T细胞抗原受体等receptorstyrosinephosphatase(RTPs)受体型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptorsserine/threoninekinase(RSTK)受体型蛋白丝/苏氨酸激酶转化生长因子受体、骨形成蛋白受体等receptorsguanylatecyclase(RGCs)受体型鸟苷酸环化酶心钠素受体等具有各种催化活性的受体目录受体含有蛋白酪氨酸激酶含TPK结构域的受体EGF:表皮生长因子IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子FGF:成纤维细胞生长因子目录与配体结合后有酪氨酸蛋白激酶活性，IGF-REGF-R酪氨酸蛋白激酶受体型：自身磷酸化(autophosphorylation)：当配体与受体结合后，催化型受体(catalyticreceptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。目录表皮生长因子受体作用机制：目录单跨膜螺旋受体蛋白的下游常含有:SH2结构域（srchomology2domain）：能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合SH3结构域（srchomology3domain）：能与富含脯氨酸的肽段结合PH结构域（pleckstrinhomologydomain）：识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的βγ复合物结合,还能与带电的磷脂结合PTB结构域（proteintyrosinebindingdomain）目录目录蛋白酪氨酸激酶偶联受体目录TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受体受体型蛋白丝/苏氨酸激酶目录具有鸟嘌呤环化酶活性的受体胞外胞内膜受体可溶性受体PKHGCGC具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构PKH：激酶样结构域GC：鸟苷酸环化酶结构域目录⑴受体的结构：（2）胞内受体(intracellularreceptor)位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白（转录调节蛋白）。高度可变区位于N端，具有转录活性DNA结合区含有锌指结构激素结合区位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录铰链区目录目录⑵相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等⑶功能多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。目录（3）受体与信号分子结合的特性：配体-受体结合曲线•高度专一性•高度亲和力•可饱和性•特定的作用模式•可逆性目录（4）受体活性的调节ControlofreceptoractivityPhosphorylationordephosphorylationofR受体磷酸化与去磷酸化Phospholipidofmembrane膜磷脂Enzymecatalyzedhydrolysis酶催化水解GproteinregulationG-蛋白调节目录Recognizethespecialligand识别配体Bindingtospecialligand结合配体Signaltransductionbiologicaleffect信号转导生物学效应（5）受体的功能Functionofreceptor目录三、细胞内信号分子（Intracellularmolecule）——负责信号在胞内传递与转换Ca2+ions（离子）DG,ceramidelipidderivatives（脂类衍生物）IP3carbohydratederivatives（糖衍生物）cAMPcGMPnucleotides（核苷酸）Ras,JAK,Rafproteins（蛋白质）目录在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。※第二信使(secondarymessenger)目录第二信使的特点：①在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变；②该分子类似物可模拟细胞