免疫耐受.

2019/11/16免疫耐受ImmunologicalTolerance免疫系统区分“自我”与“非我”对自身抗原处于免疫耐受状态如不耐受，则发生自身免疫病概念：免疫耐受是指抗原进入机体后，诱导机体免疫系统产生的对该种抗原的特异无应答状态。它是免疫应答的一种特殊类型。具有抗原特异性，不影响整体功能。与正免疫应答相反，但具有重要功能，对自身抗原耐受，避免发生自身免疫病。非特异性免疫无反应性──是指机体对任何抗原的刺激均不应答。①免疫缺陷：免疫系统缺陷或免疫功能障碍；②免疫抑制：应用免疫抑制剂等措施所造成；免疫抑制：•辐射•免疫抑制剂•单克隆抗体或多克隆抗体免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态，有抗原特异性；免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反应状态，无抗原特异性；免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反应或无反应，无抗原特异性。免疫耐受性与免疫抑制的区别免疫耐受immunetolerance免疫抑制immunosuppressdion形成原因特异性TL或BL抑制或灭活用人工方法使免疫功能暂时抑制状态对耐受原的需要需要耐受原的持续存在无需特异性抗原存在持续时间较长时间暂时对抗原刺激的反应性特异性无反应性对所有抗原无反应性意义维持自身稳定延长移植物存活时间w第一节免疫耐受的形成及表现胚胎期自身或外来的抗原刺激不成熟的T、B细胞形成免疫耐受出生后对相同抗原不引起应答一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受RayOwenOwen的观察于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象天然免疫耐受异卵双生小牛血液中同时存在两种不同血型抗原的红细胞，称为红细胞镶嵌体(chimera)免疫耐受是胚胎期及新生期接触抗原所致异卵双生共用胎盘胎牛Owen(1945)发现的异卵双生胎牛形成的血型嵌合体（chimeras)Medawar的实验验证验证Owen的观察，揭示当免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对非己抗原产生耐受，为获得耐受现象。PeterMedawar1915-1987NobelPrize1960人工诱导耐受1953诱导免疫耐受的形成人工诱导免疫耐受小鼠新生期免疫耐受的诱导适宜的抗原刺激，可产生特异性免疫应答；不适宜的抗原量、特殊的Ag表位及Ag表位的变异，均会导致免疫耐受。T细胞活化缺乏第二信号；缺乏生长及分化因子，使T细胞克隆不能扩增，可导致免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受（一）抗原因素与免疫耐受抗原剂量过低低带耐受抗原剂量过高诱导Ts细胞活化抑制免疫应答高带耐受1.抗原剂量不足以激活T及B细胞（low—zone）（high—zone）一般剂量越大诱导的耐受越持久体内T及B细胞耐受的特点BAToleranceinTandBcellsT细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月~数年）；B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间短（数周）T细胞和B细胞耐受性的差异T细胞B细胞耐受形成（高剂量TD—Ag）较易较难耐受诱导期较短（1～2天）较长（数十天）耐受维持时间较长（数月）较短（数周）所需抗原量较少（低带耐受）很大（高带耐受）诱导抗原种类TD—Ag，不加佐剂的可溶性蛋白抗原TD和TIAg均可，某些多聚体克隆排除发生部位胸腺可能在骨髓、外周蛋白单体不能被APC细胞提呈T细胞不被活化B细胞不产生抗体蛋白聚体，情况正好相反B细胞产生抗体2.抗原类型聚合状态免疫原单体状态耐受原原因：口服引起局部免疫，但致全身耐受；静脉注射无聚体抗原，可诱导耐受抗原不同部位的表位，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答,特定表位可活化Ts细胞3.抗原免疫途径4.抗原表位特点（二）抗原变异与免疫耐受FactorsaffectingtolerancetheroleofhostFactorsthataffectresponseFavorimmuneresponseFavortoleranceAgeofrespondinganimalDifferentiationstateofcellsFullydifferentiated;memoryT&BcellsOlder,immuno-logicallymatureNewborn(mice),immuno-logicallyimmatureRelativeundifferentiatedBcellwithonlyIgM,Tcellsinthethymiccortex（三）宿主因素与免疫耐受•机体的遗传因素、年龄及免疫状况与耐受建立密切相关。Hostageandantigendoseaffecttolerancenewbornadult中枢免疫耐受（Centraltolerance)：在胚胎期及出生后T、B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周免疫耐受（Peripheraltolerance):是指成熟的功能性T或B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生有效的免疫应答。第二节免疫耐受的机制(MechanismsofTolerance)一、中枢耐受T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择减少生后自身免疫病的发生启动细胞凋亡，致克隆消除中枢免疫耐受中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。A.胸腺内发育中的T细胞阳性选择和阴性选择识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞)阴性选择识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性(anergy)状态。TCR-CD3：MHC+selfpeptide高亲合力结合mIgM-Igα/Igβ:selfantigen.高亲合力结合阳性和阴性选择胸腺微环境基质细胞缺陷——易发生自身免疫性疾病，如重症肌无力。1.胚胎期体内有许多免疫活性细胞克隆2.每一细胞克隆都具有其抗原特异性受体3.胚胎期或新生期未成熟T与B细胞接触抗原，TCR/BCR分别与抗原肽：MHC分子呈高亲和力结合时，则引发阴性选择，启动细胞程序性死亡，致克隆缺失。Bnrnet：克隆选择学说FrankBurnet1900--1990NobelPrize1960克隆清除与中枢免疫耐受红色和蓝色圆点表示能识别自身抗原的未成熟淋巴细胞二、外周免疫耐受（Peripheraltolerance):是指成熟的功能性T或B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生有效的免疫应答。自身免疫潜能细胞（PotentiallyAutoreactiveLymhocytes,PAL)：T、B细胞在中枢免疫器官发育过程中，没有接触自身抗原，表达对自身外周抗原特异性受体的T、B细胞发育成熟，进入外周后即为PAL。•1.缺乏协同刺激信号，致自身反应性细胞克隆•无能。•2.免疫抑制细胞的作用•3.免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免•疫应答•4.其它机制•（1）激活诱导的细胞凋亡•（2）缺乏辅助细胞的辅助•外周耐受克隆无能及免疫忽视绝大多数组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的T及B细胞如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞MHC-I—自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组织细胞不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆无能状态（clonalanergy)→凋亡→克隆消除有些克隆无能淋巴细胞长期存活→IL-2→克隆扩增→引起自身免疫体内某些抗原浓度不足以诱导T细胞耐受，但其浓度足以活化效应T细胞，而有致自身免疫病的危险，这种自身抗原与自身反应性T细胞并存状态称免疫忽视（immunologicalignorance）自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性B细胞，但Th不活化，不提供细胞因子，B细胞呈无能状态。如旁路Th细胞被活化，则引起自身免疫病1.克隆无反应性（clonalanergy）导致的耐受指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。（1）成熟T细胞活化信号(两种)之一缺乏T细胞不活化，处于无反应状态。A.自身组织(外周)抗原浓度低刺激信号弱T细胞不活化；B.APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常提供第二信号不足；C.活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4与B7分子结合抑制性信号T细胞不活化。（2）成熟B细胞缺少刺激信号处于无反应状态。自身反应性T细胞被清除或无功能无第二信号刺激B细胞B细胞的活化抑制。免疫抑制细胞的作用免疫耐受小鼠淋巴细胞正常小鼠另一小鼠取皮肤移植存活如耐受血液中除去淋巴细胞，则没有免疫耐受发生2.活化诱导的细胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD）导致的耐受FasL(自身反应性T细胞)+Fas(自身反应性B细胞)启动AICD针对自身抗原的细胞消除。动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变,引起自身免疫病。3.克隆忽视（clonalignorance）导致的耐受“隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等）不与免疫细胞接触逃避免疫系统作用。4.免疫调节细胞所致的耐受调节性T细胞分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答。淋巴细胞（CD25＋CD4＋T细胞，免疫耐受小鼠）转输给正常小鼠引起对相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。5.独特型网络的致耐受作用可能机制为：①独特型抗原决定簇(B细胞)+抗独特型抗体B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制；②独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体T细胞活化受抑制。外周免疫耐受的机制•PAL耐受•免疫隔离1.PAL的耐受机制1.活性封闭(anergy)：T细胞缺乏第二活化信号；2019/11/16APCTh细胞活性封闭IL-2RAPCTh化学趋化因子,补体,TNF-a，IL-1，IL-6IL-2Th第二信号CD28CD28B7第一信号Th细胞活化、增殖T细胞外周免疫耐受2.Th细胞控制的耐受（tolerancecontrolledbyThcells):3.活化范围的限制（homingrestriction):活化细胞表达LFA-1和VLA-4，能穿过血管壁进入外周组织；未活化细胞表达L-选择素和CD45RA，只能在淋巴和血液系统内循环；4.膜型抑制性分子的表达：如CTLA-4，与CD28竞争结合B7;5.Tr(regulatoryTcell)：如Tr细胞分泌TGF-β,IL-10，抑制Th及CTL功能Antiidiotypeantibodyintolerance6.抗独特型抗体的作用2.免疫隔离部位（immunologicallyprivilegedsites）抗原的免疫耐受脑、眼的前房、睾丸等。1）生理屏障，组织细胞和免疫细胞彼此不能侵袭；2）抑制性cytokines，TGF-β,IL-4,IL-10；抑制Th1类细胞功能三、自身免疫耐受的不完全性天然自身抗体（naturalautoantibodies):血清中对多种自身抗原有一定亲和力的抗体。特点：１.IgM；２.交叉反应性广泛；３.亲和力低；４.识别对象主要包括DNA、核蛋白、胞膜等。天然免疫耐受（naturaltolerance)：与生俱有；自身免疫耐受。获得性免疫耐受(acquiredtolerance)：出生后接触；抗原诱导获得。免疫耐受与医学•建立免疫耐受•打破免疫耐受建立免疫耐受•口服免疫原，建立全身耐受•静脉注射抗原，建立全身耐受性•移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受•脱敏治疗，防止IgE抗体产生•防止感染•诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击•自身抗原肽拮抗剂的使用•免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗•细胞因子及其抗体的合理使用•多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子打破免疫耐受