治疗药物监测和给药个体化

临床药理学临床药理学第5版主编李俊第三章治疗药物监测和给药个体化3治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是在药动学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案临床上同样的给药方案在不同患者可能获得不同的疗效，而达到同样疗效所需要的药物剂量在患者个体间也存在明显的差异血药浓度与疗效的相关性远远高于药物剂量与疗效的相关性第1节治疗药物监测4血药浓度与药效的关系5在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。TDM的临床指征6注意:并不是所有的情况下都要进行TDM即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测TDM有其临床指征，具体的指征因药因人而异决定是否进行TDM的原则7病人使用了适合其病症的最佳药物但疗效不佳或出现毒副反应药效不易于判断血药浓度-药效间的关系与病情相吻合以下情况需作TDM8药动学参数因病人内在的变异或其他干扰因素而不可预测疗程较长，病人在治疗期间可受益于TDM血药浓度测定的结果可显著改变临床决策以下情况需作TDM9血药浓度与药效学关系密切者治疗指数低、毒性反应强者地高辛、茶碱、抗心律失常药、氨基苷类、抗癫痫药、甲氨蝶呤、锂盐等需进行TDM的药物10有效治疗浓度明确者具非线性动力学特性者苯妥英、普萘洛尔、阿司匹林等毒性反应与疾病症状难区分者（如地高辛）需进行TDM的药物11防治慢性疾病难以判断疗效者茶碱、抗癫痫药、抗心律失常药等治疗失败会带来严重后果者患有心、肝、肾和胃肠道疾患，明显影响药物体内过程者必须确定用药依从性者需进行TDM的药物12强心苷类抗心律失常药抗癫痫药三环类抗抑郁药抗燥狂药抗哮喘药氨基苷类抗生素等抗肿瘤药免疫抑制剂抗风湿药需进行TDM的药物13提出申请取样测定数据处理结果的解释DMT流程14MECMTCCmax15Css-minCss-maxCss16调整前后均应在Css采血一般在稳态后给药前（偏谷浓度）怀疑剂量偏低：Css-min采血怀疑出现毒性反应：Css-max采血t1/2长、缓释制剂两次给药间隔任何时候均可采血取样时间17光谱法费用低廉、易于推广，但灵敏度低、专一性较差色谱法分离度好、灵敏度高、专属性强，但样品处理较为复杂，耗时较长；气质联用（GC/MS）和液质联用(LC/MS)则兼有色谱的分离能力强和质谱灵敏度高的优势常用血药浓度检测方法18免疫法灵敏度高，所需样品量少、操作方便，但仅限于检测具有完全抗原或半抗原性质的药物其中放免法具有放射性污染等毛细管电泳法操作简单、精确度高、分析速度快，可同时检测生物样品中多种药物、代谢物和手性药物的浓度19原型药物游离药物活性或毒性代谢产物对映体检测内容20血药浓度是否在安全窗范围内与给药方案和给药量的关系患者生理病理状况和疾病及用药情况的影响结果分析21一些药物的安全有效血清药物浓度范围名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒苷14～30μg/L普鲁卡因胺4～8mg/L地高辛0.9～2μg/L普萘洛尔20～50μg/L苯妥英钠10～20mg/L安定0.5～2.5μg/L扑米酮10～20mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲喹酮5mg/L乙琥胺30～50mL/l奎尼丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺异噁唑90～100mg/L茶碱10～20mg/L水杨酸盐150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙咪嗪50～160μg/L22借助TDM手段,通过测定体液中的药物浓度，计算出药动学参数，然后设计出针对患者个人的给药方案，包括：①给药剂量和剂型②给药间隔③预期达到的血药浓度④药物过量中毒的救治方法等个体化给药方案设计第2节给药个体化23以治疗窗作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据。影响因素：患者的年龄、体重与身高合并用药剂量、服药时间和采血时间病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量病人的依从性……影响血药浓度的因素24给药个体化的步骤治疗决策处方初剂量设计调剂投药观察血药浓度监测药动学处理调整给药方案医师/临床药师医师/临床药师医师/临床药师药师护师/药师医师/临床药师/护师临床药师/检验师临床药师/医师医师/临床药师25给药方案应设计成维持血药浓度在治疗窗范围内维持剂量（DM)：反复用药体内药物蓄积达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄入量即为DM负荷剂量(DL)：要迅速达到治疗有效浓度，必须增加初始用药剂量，为维持剂量与给药间隔末体内残留量之和根据血药浓度制定与调整给药方案26τ的确定--根据半衰期一般按t1/2半衰期特短：τt1/2峰谷差异较大，需注意毒性反应后效应（如普萘洛尔、麦角胺）与抗菌后效应半衰期特长:将总剂量分次服用，qd为宜给药方案设计-确定给药间隔27τ的确定--根据治疗窗例如：血药浓度范围为10～20μg/ml，τ应≤半衰期血药浓度范围为2～20μg/ml，τ应≈3个半衰期给药方案设计-确定给药间隔28首剂加倍：大多数抗菌药物或τ≈t1/2的药物静滴前静推第一个t1/2给药量的1.44倍其他方法：Dl=Vd×预期血药浓度（初次用药）Dl=Vd×预期血药浓度－原有血药浓度（正在用药）Vd为群体表观分布容积给药方案设计-设计负荷剂量29峰-谷浓度法稳态一点法重复一点法Bayesian反馈法利用血药浓度调整给药方案30给药方案调整：峰-谷浓度法测定血药浓度结果与预期达到血药浓度比较峰浓度谷浓度建议调整方案剂量给药间隔预期预期不变不变高高减少或不变延长低高增加延长低低增加或不变缩短高低减少缩短高预期减少不变低预期增加不变预期高不变或增加延长预期低不变或减少缩短31以群体药动学参数为基础，取群体中个体病人1～4(2)点血药浓度进行参数估计，以此设计给药方案每个体均取较早和较晚各一个点省时、经济、准确在样本数足够大时，个体参数可反馈和修改群体参数给药方案调整:NONMEN-Bayes法32给药方案设计:NONMEN-Bayes法零散数据群体数据库NONMEN程序群体药动学参数Bayes参数估计个体药动学参数个体给药方案设计33条件：血药浓度与剂量成线性关系采血时间：达Css后，给药前（偏谷浓度）方法：根据目标浓度与实测浓度之比，调整给药方案D´=D×茶碱治疗哮喘，若100mg,q8h(t1/2=7.7h),两天后测偏谷浓度为4.2μg/ml,应调整为190（200）mg,q8h给药方案调整-稳态一点法C´CD´校正剂量C´目标浓度34两次给药，每次给药后在消除相同一时间采血一次，准确测血药浓度，求算Ke和Vd给药方案调整-重复一点法Ke=lnC1C2-C1τVd=De-kτC1C：血药浓度值D：实验剂量τ：给药间隔时间如：D为100mg,τ为6h,C1和C2分别为1.65和2.5μg/ml,求得Ke为0.111/h,Vd为31.14L35肾衰者药物的Ke和t1/2增大，易蓄积中毒Ke的修正K´＝K〔(Clcr肾衰/Clcr正常-1)×药尿排泄分数〕Clcr(肌酐清除率）的测定收集患者24h尿测定Cockroft-Gault公式Clcr,m=(140-年龄)×体重(kg)/72×血清肌酐(mg/dl)Clcr,f＝Clcr,m×0.9或＝Clcr,m－Clcr,m×15%给药方案调整-肾衰时的调整36血药浓度＝游离型＋结合型弱酸性药物与白蛋白结合，弱碱性药物与α1-酸性糖蛋白（AGP）结合与AGP结合的常用药物利多卡因、奎尼丁、β阻滞剂、丙吡胺、丙米嗪、红霉素、美散痛等给药方案调整-考虑血浆蛋白结合37应测定游离药物浓度疾病状态影响AGP数量，影响游离药物浓度合用药物竞争蛋白结合，升高游离药物浓度用平衡透析法或超滤法分离结合型与游离型药物给药方案调整-考虑血浆蛋白结合38群体药动学分析的依据群体典型值，其中群体值指药动学参数的平均值，典型值为有代表性的、能表征群体特征（或某一亚群特征）的参数固定效应(确定性变异)，指个体的生理和病理因素)对药物体内过程的影响随机效应，包括个体间变异和个体自身变异群体药动学的方法学第3节群体药动学39数据的收集与整理动力学数据由给药方案数据和浓度-时间数据构成人口学数据即影响因素数据，如年龄、体重、身高、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况及用药史、合并用药、吸烟和饮酒、生化及血液学指标等群体药动学的方法学40模型建立基础药动学模型：即传统的药动学模型，如房室模型、非线性模型和生理模型等。固定效应模型：用于估算固定效应，在群体标准值的基础上，将各种固定效应和固定效应参数考虑进去，对群体典型值进行拟合与量化。随机效应模型：又称统计学模型，用于估算随机效应。群体药动学的方法学41数据分析方法单纯聚集法：将所有个体同一时间点的浓度数据先计算其平均值，然后将平均血药浓度-时间数据拟合到适当的动力学模型，从而求得参数二阶段法（两步法）：首先根据不同个体的血药浓度-时间数据拟合适当的动力学模型，求出相应个体的药动学参数；再根据上述个体药动学参数的平均值、方差和协方差，估算受试者的群体参数群体药动学的方法学42数据分析方法非线性混合效应模型(nonlinearmixedeffectmodel，NONMEM)程序法群体药动学的方法学43治疗药物监测优化个体化给药方案通过反馈修正，可快速、准确地获得个体药动学参数尤其适用于老年人、新生儿、儿童、孕妇和危重病情等特殊患者的给药个体化群体药动学在治疗药物监测中的应用44本章幻灯作者：李庆平（南京医科大学）