反馈调节

第三节腺垂体激素分泌的反馈调节和旁分泌调节掌握要点：1.概念：长环反馈、短环反馈、超短环反馈和旁分泌调节2.各种反馈调节的作用位点一、腺垂体激素分泌的反馈调节（一）控制论与反馈调节20世纪40年代兴起的控制系统理论，运用数学和物理学原理与方法分析研究各种工程技术的自动控制。自动控制系统中有控制部分和受控部分，两者间通过不同形式的信号进行信息传递。系统有输入和输出，输入不受输出影响的是“开环”系统；输出的一部分又加入（反馈）到输入中的是“闭环”系统，即反馈调节系统。反馈调节系统中的3个要素：监测受控变量(输出)的感知元件；设定控制水平的参比输入；误差信号(即感知量与参比量之差)负反馈调节Negativefeedbackregulation当输出(受控变量)增加，超过设定的参比水平时，此信息被感知并反馈(误差信号)，控制系统使输出降低，回到设定的水平，这就是负反馈调节。正反馈调节Positivefeedbackregulation如果输出增加，通过反馈使输出进一步增加，则为正反馈。人体的各种功能调节与之十分相似，大多数生理性稳态(homeostasis)机制属于闭环负反馈调节机制。内分泌系统的突出特征就是激素生成的反馈调节。激素在外周血中的水平就是受控部分的输出变量，参比输入就是所谓“调定点”(setpoint)，感知元件就是相应的感受器。几乎所有的激素都受某种形式的负反馈调节，如甲状旁腺素的分泌受血中钙离子浓度的调节，胰岛素、胰高血糖素受血糖浓度的调节等，从而使各种激素的水平维持在一个狭窄的范围内。在内分泌系统中正反馈调节较少见，因为将导致“爆炸性”结果。但也有，例如排卵前，雌激素与促性腺激素间就是这种关系，引发LH高潮，导致排卵。（二）腺垂体激素分泌反馈调节的形式和作用点1.长环反馈、短环反馈和超短环反馈由下丘脑神经内分泌神经元分泌的促垂体激素(因子)通过垂体门静脉达到腺垂体，调节腺垂体的分泌；垂体分泌的各种激素通过体循环达到各靶腺或靶组织，调节它们的分泌或功能活动。长环反馈:靶腺或靶组织生成的激素或化学物质对相应垂体激素分泌的反馈作用或者对相应下丘脑神经元激素分泌的反馈作用称为长环反馈。短环反馈:腺垂体激素通过对下丘脑调节性多肽的分泌反馈控制自身分泌。。超短环反馈:下丘脑的促垂体激素本身对其自身的分泌产生反馈作用，称为超短环反馈。有人把垂体激素通过自分泌/旁分泌调节自身分泌也作为超短环反馈。一级二级三级2.反馈调节的作用部位短环反馈（以及超短环反馈）的作用点主要是下丘脑长环反馈的作用点存在下丘脑或垂体或两者3种可能证明其部位的方法在垂体细胞证明存在其靶腺激素的受体，向垂体给予该靶腺激素，使该垂体激素的基因表达降低或对下丘脑相应促垂体激素的反应降低，表明靶激素的反馈作用点在垂体。同样，下丘脑存在某激素的受体，向下丘脑给予该激素，使下丘脑相应促垂体激素的基因表达降低，表明该激素的反馈作用点在下丘脑。（三）腺垂体激素分泌的反馈调节1.TSH下丘脑-垂体-甲状腺之间的相互关系，是负反馈调节的一个最典型的例证。长环反馈：Long-loopfeedback当循环甲状腺素水平升高时，TSH的释出被选择性抑制。这个系统的反馈机制十分敏感，正常人摄入不足以使其血清浓度显著升高的少量甲状腺素，就可使垂体TSH细胞对TRH的敏感性降低，血中甲状腺素水平足够高时，TSH细胞可对TRH完全无反应。摄入碘化钠使血浆甲状腺素极轻微的降低，即足以使垂体对TRH的敏感升高。损毁下丘脑促垂体区后，切除甲状腺仍可使TSH升高，摄入甲状腺素仍可使TSH分泌减少。腺垂体有β亚型的甲状腺素受体，T3与之结合可使TSHβ亚单位的基因转录降低。甲状腺素使TSH细胞上的TRH受体减少，所以对TRH敏感降低。以上结果也表明垂体是甲状腺素反馈作用的部位。下丘脑PVN的小细胞部分也有甲状腺素受体，植入T3后TRH原的mRNA、前TRH原都减少，故表明下丘脑也参与了反馈作用。短环反馈（正反馈）：切除甲状腺大鼠给予外源性TSH明显增加TSH释放，减低下丘脑TRH储存。短环反馈（负反馈）：TSH输入猫前部下丘脑可抑制甲状腺素释放。在人类未发现。单纯性甲状腺肿：甲状腺激素不足→TSH过多分泌→甲状腺组织代偿性增生肥大2.ACTH长环反馈：各种动物切除肾上腺都可引起ACTH分泌增加，甚至发生垂体肿瘤。早在40年代初就知道用糖皮质激素（GC）预处理，可阻断肾上腺皮质对应激刺激的反应。现在知道GC对ACTH分泌的负反馈既作用于垂体，也作用于下丘脑。腺垂体已证明存在GC受体，GC与之结合可抑制POMC基因转录，阻断CRH对POMC基因转录的刺激作用，使POMCmRNA水平降低，ACTH分泌减少。在下丘脑PVN也证明有GC受体，GC在此可抑制CRH和AVP的基因转录。根据GC抑制ACTH分泌有快速相和延迟相的时程差别，提示其机制有非基因组作用和基因组作用两种可能。快速反馈在数秒至数分钟内发生，与血中GC的水平升高速率相关，可能是对细胞膜的作用。延迟反馈发生在数小时至数日，与血中GC水平相关，是通过GC核受体的作用。先是CRH和ACTH的分泌降低，以后合成降低。短环反馈（负反馈）：如：脂肪萎缩性糖尿病，患者血中存在高水平的CRH，尽管已经切除了垂体，目的在于消除内源性的ACTH，防止肾上腺皮质增生及皮质类固醇分泌过高，对外源性ACTH仍可发生反应（这时给予ACTH并未刺激肾上腺皮质分泌增加，血浆皮质醇水平在处理期间无改变）。3.促性腺激素gonadotropin促性腺激素分泌的反馈调节颇具代表性，既有负反馈，又有正反馈；既有长环反馈、短环反馈，又可能有超短环反馈。长环反馈Long-loopfeedback1）负反馈：negativefeedback切除性腺或给予抗雌激素或抗雌激素药物，使LH和FSH分泌增加，反之，外源给予雌激素和雄激素，则抑制LH和FSH分泌。2）正反馈：positivefeedback性激素对促性腺激素分泌的反馈调节受性别，性周期等影响。在成年女性的排卵前期，发育卵泡不断分泌的雌激素却作为正反馈信号，刺激GnRH的分泌，并增加垂体对GnRH的敏感性，使LH的分泌急剧增加，形成LH高潮，导致排卵。所有雌性动物都有这种正反馈，但雌激素不能使男性LH分泌增加。男性为何不出现雌激素的正反馈作用，其原因仍未明确。短环反馈去势大鼠（消除靶腺的作用）下丘脑植入LH或FSH可分别降低垂体和血浆LH或FSH水平，同时降低下丘脑LHRH或FSHRF含量。超短环反馈用含有FSHRF的下丘脑提取物处理去势去垂体大鼠，可使下丘脑FSHRF回复正常水平。4.GHGH的靶组织遍布全身，然而却没有像前述3个激素所有的靶腺。GH在垂体水平无作用，下丘脑内植入GH则明显降低垂体GH和下丘脑GHRH含量，切除垂体使血浆GHRH活性升高，表明GH短环反馈作用在下丘脑。但GH的大多数生物效应都是通过靶组织生成的IGF-I（即生长素介质，somatomedinC）介导的。有一种蠕虫的裂头蚴能生成一种蠕虫因子，它能刺激生长素介质生成，却不影响GH水平。将这种幼虫植入去垂体鼠可使垂体GH降低。提示了由生长素介质参与的长环反馈的可能性。这提示我们，生长素介质可能参与了GH的长环反馈调节中。观察表明，循环中IGF-1水平降低，血中GH水平升高，脑室内注射IGF-1可以抑制GH的脉冲式分泌。IGF-1在体外可以引起GHRH引起垂体细胞中GHmRNA增加和GH释放。此外，IGF-1还可以刺激下丘脑合成SS，这也是GH分泌的机制之一。5.PRLPRL也没有明确的靶腺。外源性PRL或肾包囊下植入异体垂体可引起高催乳素血症时，原位垂体PRL含量降低。正中隆起植入RPL可增加下丘脑PIF，阻断动情前期和吮乳引起的PRL释放，降低垂体和血浆PRL水平。这些都提示存在PRL的短环负反馈。二、腺垂体激素分泌的旁分泌调节分泌性细胞的类型：1、外分泌细胞2、内分泌细胞3、神经分泌细胞4、旁分泌细胞5、自分泌细胞后四种分泌形式与神经内分泌调节是密切相关的，这些分泌形式使机体各个系统、组织和细胞之间的信息传递和相互调节实现了快速、广泛以及复杂而特异的协调反应。原始的多细胞生的是靠细胞生成的化学物质弥散至邻近细胞，传递细胞间信息而调节这些细胞的活动(即旁分泌调节，paracrineregulation)，由此协调整体的功能与活动。随着进化过程，出现了血液循环系统、内分泌系统及神经系统，实现了更加快速、广泛及特异的协调机制。腺垂体可能存在旁分泌调节的形态学证据腺垂体至少有6种细胞：ACTH细胞(corticotrope)、GH细胞(somatotrope)、促性腺激素细胞(gnado-trope)、PRL细胞(lactotrope)、TSH细胞(thyrotrope)、滤泡星形细胞(folliculostellatecell,FS细胞)。观察表明，它们在垂体内的分布不是随机的。大鼠的GTH细胞和PRL细胞常常聚在一起，特别是在垂体背侧、头侧的所谓“性区”(sexzone)。一些PRL细胞呈杯形，半包绕或全包绕着促性腺激素细胞。有人描述过PRL细胞和促性腺激素细胞间特殊的粘附连接。因为PRL分泌增强时促性腺激素的分泌受抑制。有人认为PRL细胞能通过旁分泌机制直接抑制促性腺激素细胞是机制之一。ACTH细胞可以有胞质突起包绕GH细胞，TSH细胞也有同样情况。第三脑室的室管膜细胞(tanycyte)与垂体结节部的促性腺激素细胞邻接，细胞间的连接很像神经分泌性神经元末梢的突触样连接，这些室管膜细胞含5-HT，促性腺激素细胞可摄取5-HT；又已证明吲哚胺能减弱GnRH诱发的LH释放。这就提示这些室管膜细胞可通过旁分泌机制调节促性腺激素的释放。