左西孟旦幻灯片

正性肌力药物新进展左西孟旦注射液的临床应用主要内容急性心衰治疗现状左西孟旦机制和使用左西孟旦循证证据冠心病高血压心肌病糖尿病、瓣膜疾病心血管疾病的严重并发症心力衰竭的发病率不断升高其他病因：肥胖、心律失常、高盐饮食、族史、酗酒、滥用药、治疗不及时随着社会的老龄化和急性心肌梗死死亡率的减低，心衰的患病率日益增长。全球心衰患者的数量已高达2250万，仍以每年200万的速度递增，我国成年人心衰的患病率为0.9%，目前35～74岁成年人中仍约有400万的心衰患者100806040200心衰预后：5年生存率或低于恶性肿瘤男性女性100806040200时间(年)0123456789100123456789101996-2000前列腺癌†乳腺癌‡1991-19951985-19901979-1984生存率%时间(年)生存率%75岁患者生存率RogerVL,etal.JAMA2004:292:344BrennerH.Lancet2002,360:1131中国心衰死亡率居高不下0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%1980年1990年2000年15.4%年死亡率（%）8.2%12.3%中国心血管病杂志2007年12月第35卷第12期急性心力衰竭是心衰患者死亡主要原因中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期所有其他因素41%急性心力衰竭59%据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗，各国重视急性心衰的原因不言而喻2005年欧洲心脏病学会（ESC）首次颁布了急性心衰的防治指南随后发表的AHA/ACC心衰指南中也包含了急性心衰的内容（2008年、2009年）2010年中国发布了急性心力衰竭的诊断和治疗指南急性心衰诊断和治疗指南急性心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志，2010，38:1952012年ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南2012年ESC指南明确提出了心力衰竭的治疗目标缓解心力衰竭的症状及体征防止再次住院改善存活急性心衰的抢救与治疗首先要达到的即刻目标改善症状、稳定血液动力学状况急性心衰治疗的首要目标ACEP20071与ESC20082指南共同指出：急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、稳定血液动力学状况的即刻目标。AnnEmergMed.2007.49:627-669.EuropeanHeartJournal(2008)29,2388–2442.注：ACEP：美国急诊医师学会ESC：欧洲心脏病学会急性心衰治疗方案急性心衰吸氧吗啡…血管扩张剂快速利尿ESC2008心衰指南EHJ(2008)29,2388–2442正性肌力药物传统正性肌力药物曾一度辉煌，而现有研究证明其临床获益令人失望传统正性肌力药物Ca2+内流是症结之所在！Ca2+内流增加增加死亡率增加心肌耗氧诱发恶性心律失常影响心肌舒张主要内容急性心衰治疗现状左西孟旦机制和使用左西孟旦循证证据悦文--上市开发公司：芬兰OrionPharma名称：Levosimendan上市时间：2000年10月瑞典2005年：美国上市2010年：齐鲁制药中国首家上市悦文-左西孟旦注射液目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用产品信息【商品名】悦文【药品名称】左西孟旦注射液【英文名】LevosimandanInjection【适应症】急性失代偿心力衰竭【规格】5ml：12.5mg【有效期】24个月心肌收缩机制动态图示粗肌丝细肌丝Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用机制急性心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志，2010，38:195收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（Tnc：与钙离子结合；TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起链接作用)正常心肌收缩和舒张的分子基础肌球蛋白肌动蛋白原肌球蛋白横桥肌钙蛋白正常心肌兴奋-收缩偶联左西孟旦机制--Ca2+增敏作用左西孟旦属Ⅱ型钙增敏剂，不增加肌钙蛋白对钙离子的敏感性，而是直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力左西孟旦机制-----Ca2+增敏作用左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时,此药与cTnC结合,而当舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所谓“选择性收缩期Ca2+增敏作用”,因此其在增加心肌收缩力的同时不影响舒张功能增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此，左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量增加和交感神经激活左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+浓度依赖性13例患者在严重心衰患者左西孟旦改善血流动力学不激活交感神经左西孟旦不激活交感神经•13例心衰患者，比较基线和用药后48小时各项指标•左西孟旦12ug/kg，10分钟内静推；0.1ug/kg/min，24小时患者基线资料微神经电图（Microneurography）左西孟旦对交感神经活性的影响心率血压乘积BNP肌肉交感活性左室射血分数Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用ATP敏感性钾通道分类细胞膜上的KATP(sarcolemmalKATPchannel,sKATP)线粒体膜上的KATP(mitochondrialKATP,mitoKATP)血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，使膜电位低于–90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+内流减少同时又通过Na+-Ca2+交换机制促进细胞内Ca2+外流，增加细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+增加最终使细胞内Ca2+浓度降低，致使血管平滑肌松弛细胞膜上的KATPControlledhypotensiondrugsQinBangyong2007,5冠脉血流增加45%冠脉阻力减低36%冠脉内径增加10%-11%ATP敏感性钾通道分类细胞膜上的KATP(sarcolemmalKATPchannel,sKATP)线粒体膜上的KATP(mitochondrialKATP,mitoKATP)心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用左西孟旦-治疗利益EuropeanHeartJournal(2006)27,1908–1920双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状Ca2+浓度依赖性结合TnC，增强心肌收缩激活血管平滑肌的K+通道，扩张组织血管不影响细胞内Ca2+浓度不影响心脏舒张功能不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌悦文临床应用急性失代偿心力衰竭心肌顿抑心脏手术围术期右心功能不全悦文--推荐使用【半衰期】原药约为1小时；活性代谢物长达75-80小时药物效应可持续一周【首剂负荷】6-12µg/kg，缓慢静脉推注，时间不得小于10min【维持剂量】0.05-0.2µg/kg/min，持续静脉滴注24h药代动力学特点给药剂量左西孟旦不良反应和禁忌症常见不良反应头痛、低血压、低血钾、心动过速主要禁忌显著影响心室充盈或/和射血功能的严重阻塞性心脏疾病严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功能损伤的患者严重低血压和心动过速患者有尖端扭转型室速病史的患者左西孟旦-临床使用推荐推荐剂量当收缩压100mmHg时可给予负荷量6-12ug/kg，大于10分钟静脉推注。以后维持量为0.05-0.2ug/kg，根据血压调节剂量。收缩压＜100mmHg者无需负荷量，直接用维持剂量，以防止发生低血压悦文使用举例以70kg体重为例：负荷剂量：10µg/kg维持剂量：0.1µg/kg/min24小时用量：70×10+0.1×70×60×24=10780µg（10.78mg）规格：5ml:12.5mg/支，需用5%的葡萄糖水配置。患者一周期1支左右悦文--指南推荐2010年中国急性心衰诊疗指南：左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率(Ⅱa类建议，B级证据)表21：用于急性心衰的正性肌力药物或血管扩张剂或二者兼有的药物2012年ESC急性心衰指南建议:Ani.v.infusionoflevosimendan(oraphosphodiesteraseinhibitor)maybeconsideredtoreversetheeffectofbeta-blockadeifbeta-blockadeisthoughttobecontributingtohypoperfusion.TheECGshouldbemonitoredcontinuouslybecauseinotropicagentscancausearrhythmiasandmyocardialischaemia,and,astheseagentsarealsovasodilators,bloodpressureshouldbemonitoredcarefully.（Classb，LevelC）译：注射左西孟旦（或磷酸二酯抑制剂）可以逆转β受体阻滞剂所导致的低灌注。因为正性肌力药物可引起心律失常和心肌缺血，所以需持续进行心电监测。因为该药物也为一种血管扩张药，血压也应该被严密监控。推荐级别（Ⅱb，C）注：其他正性肌力药物不适用于应用了大量β受体阻滞剂的患者，而左西孟旦特别适用于应用了大量β受体阻滞剂的患者。2012年ESC急性心衰指南建议:主要内容急性心衰治疗现状左西孟旦机制和使用左西孟旦循证证据PORTLAND左西孟旦临床研究SURVIVEREVIVE-1REVIVE-2RUSSLANCASINOLIDO国内研究左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要选择2002年2002年2005200420072004年2004年左西孟旦与急性左心衰治疗国内研究悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验目的评价悦文对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性研究方法多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗程为24小时，观察48小时给药方法试验药：负荷量为12μg/kg，注射时间10分钟，随即以0.1μg/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到0.2μg/kg/min并持续23小时对照药：初始多巴酚丁胺2μg/kg/min静脉点滴；1小时后增加到4μg/kg/min并持续23小时Dataonfiles悦文增加患者每搏输出量24.93％9.24％治疗前后对比每搏输出量增加率0%5%10%15%20%25%30%悦文组（119）多巴酚丁胺组（109）DataonfilesP0.05每搏输出量增加率（%）国内研究悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验悦文不良事件发生率低于多巴酚丁胺组13.5％22.6%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦组（119）多巴酚丁胺组（109）Dataonfiles患者不良反应发生率P0.05国内研究悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验24例16例LIDO研究研究目的：比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响研究性质随机、双盲、