常见信号通路

重要的几种信号通路介绍•MAPK信号通路•JAK-STAT信号通路•Wnt信号通路•TGF-信号通路•NF-B信号通路•PI3K-AKT信号通路MAPK信号通路丝裂原活化蛋白激酶MAPK信号级联反应StimulusGrowthfactors,Mitogen,GPCRp38MAPKStress,GPCR,Inflammatorycytokines,GrowthfactorsStress,Growthfactors,Mitogen,GPCRMEKK1,4,MLK3,ASK1MEKK2,3,Tpl2MLK3,TAK,DLKRaf,Mos,Tpl2MKK3/6MEK1/2MKK4/7MEK5ERK1/2MAPKKKGrowth,Differentiation,DevelopmentInflammation,Apoptosis,Growth,DifferentiationGrowth,Differentiation,DevelopmentERK5/BMK1JNK1,2,3MAPKKMAPKBiologicalresponses丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)信号转导通路•Ser/Thr蛋白激酶•受细胞外刺激而激活•通路组成—三级激酶模式•在所有真核细胞中高度保守•调节多种重要的细胞生理/病理过程MAPK是信号从细胞表面→核内的重要传递者。哺乳动物细胞中:MAPK激酶激酶(MKKK,MAP3K)20种MAPK激酶(MKK,MAP2K)7种MAPK12种一、MAPK信号通路的成员MAPK其他名称与ERK2的同源性%同一亚族成员序列相似性%ERK1p44MAPK88ERK2p42MAPK100ERK3αp62ratERK343100ERK3βhumanERK34274JNK1SAPKγ4087JNK2SAPKα41100JNK3SAPKβ4088哺乳动物MAPKMAPK其他名称与ERK2的同源性%同一亚族成员序列相似性%p38αp38CSBP50100p38βp38-24775p38γERK6SAPK34462p38δSAPK44264ERK5BMK151ERK741哺乳动物MAPKMKK(MAP2K):MEK(MAPK/ERKkinase)MEK4MEK6MEK3MEK7MEK5MEK2MEK1MKKMKKK（MAP3K):Raf亚家族:A-Raf,B-Raf,Raf1MEKK亚家族：MEKK1-4ASK1,Tpl2亚家族MST，SPRK，MUK，TAK1，MOS等MAPK信号通路作用模式•ERK：Extracellularsignalregulatedproteinkinase•ERK的MAPK有5种(1~5)，它们分属于不同的亚族；•ERK1和ERK2(ERK1/2)研究得最为透彻，为细胞内主要的MAPK；（一）ERK通路Raf:是该通路中的重要的MKKK•亚型:有3种—A-Raf、B-Raf、Raf1•组成:C-末端的激酶域富含Cys的调节域含Ras结合位点的调节域1、ERK1/2通路中MKKK•表达:Raf1在体内广泛表达而A-Raf和B-Raf表达方式严格如B-Raf主要在神经组织中表达ERK1/ERK2通路的上游的MKKK还包括Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK3MEK1和MEK2是该通路主要的MKK•为双特异性蛋白激酶；•通过两个残基的磷酸化而被激活(Ser或Thr)；•突变可引起其活性增加(不同于MAPK)；•特异性较高，仅磷酸化少数底物。2、ERK1/2通路中MKK(MEK)•MEK1和MEK2含3个非酶活性结构域—ERK1/2结合位点(D域)富含Pro结构域核输出序列(NES)MEK1富含Pro域NESD域激酶域MEK1和MEK2的上游调节因子—Raf、RTK、非RTK、GPCR•在具有致瘤性的Ras转化细胞：Ras→Raf1→MEK1→ERK1/2•在心肌细胞：A-Raf→MEK1→ERK1/2•在PC12细胞：B-Raf→MEK1→ERK1/2•底物的保守性磷酸化位点模体为Pro-Leu-Ser/Thr-Pro•底物蛋白—超过150种转录因子:Elk-1,Ets-1,Sap1a,c-Myc等胞质蛋白:p90S6K、cPLA2、EGF受体细胞骨架:MAP1、2、4、Tau3、ERK1/2蛋白激酶的作用底物•刺激细胞增殖•抑制细胞生长、分化•细胞周期调控•调控微管组织中心（MTOC）•纺锤体的组装•促进细胞存活4、ERK1/2通路的生物学功能•1991年鉴定出的新的MAPK•JNK:c-JunN-terminalkinase•鼠的同源物则被命名为Stressactivatedproteinkinase(SAPK)。•多种应激刺激，包括:细胞因子与生长因子撤离、干扰DNA和蛋白合成的试剂、UV辐射、热休克、反应活性氧(ROS)、高渗透压等都可以促进其活性增加。（二）JNK信号转导通路•是已知的应答最多样刺激的细胞信号转导途径之一•JNK通过Thr-Pro-Tyr模体的磷酸化被激活（二）JNK信号转导通路•人的JNK由3个基因(jnk1,jnk2和jnk3)编码；•JNK1和JNK2广泛地在多种组织表达，而JNK3主要在脑、心脏与睾丸组织中表达•JNK家族成员间的同源性超过80%；•3个基因转录产物的选择性剪接产生10个JNK亚型(46kDa,55kDa)；•同一基因编码的46kDa和55kDa亚型无明显的功能差异。JNK:MKK(MAP2Ks)•MKK4(SEK1/MEK4/JNKK1/SKK1)•主要激活JNK，但对p38也有活化作用•可能是个抑癌基因•胚胎发育所必需•使细胞免于凋亡JNK信号通路MKK和MKKK•MKK7(MEK7/JNKK2/SKK4)•主要激活JNK，但对p38也有活化作用•与MKK4相关，属于哺乳动物细胞MAPKK超家族•MKK7基因编码6个蛋白亚型•不同亚型应答不同的细胞外刺激和上游激酶•MKK4与MKK7在人和鼠组织中广泛表达，但在不同的组织中表达的丰度不同•MKK4与MKK7介导来自同一细胞外刺激的信号转导，但它们被不同MAP3Ks所激活。•与MEK1/2相似，采用酸性氨基酸置换磷酸化位点的氨基酸，可增加其激酶活性。包括：MEKK1~4、ASK1/MAPKKK5MAPKKK6、TAK1Tpl-2、MLK2/MSKMLK3/SPRK/PTK1MUK/DLK/ZPKLZKMEKK(MAP3Ks)JNK底物包括：•转录因子c-Jun,Jun-D,ATF-2,ATFα,Elk-1Sap-1a,GABPα,GABPβ•肿瘤抑制蛋白p53•线粒体蛋白:Bcl-2,Bcl-xl,Bad,Bim,Bax•细胞骨架蛋白:Tau,Paxillin,MAP-2,-1B•促进蛋白质的降解:c-Jun,JunB,cFLIPL参与细胞凋亡的调控细胞存活肿瘤的形成机体的发育与分化JNK生理功能（三）p38信号转导通路p38α：白细胞、肝、脾、骨髓中等高表达p38β：脑和心脏中高表达p38γ：主要在骨骼肌中表达p38δ：肺、肾、肠及内分泌器官中高表达注：p38α和p38β具有不同的剪接体MEKs:•MEK3和MEK6是细胞中p38激活的主要激酶。•不同的MEK选择性地激活不同的亚型MEK6—共同的激活剂MEK3—激活p38α,γ,δp38信号转导通路的MKK和MKKKMEKKs:•MEKK1~3参与p38激活MEKK1→MEK4→p38(3T3细胞)MEKK3→MEK3→p38(转化细胞)•其他激酶：Tp12、ASK、TAK•氧化应激(巨噬细胞)•低渗压(HEK293细胞)•紫外线辐射(PC12细胞)•低氧(牛肺动脉成纤维细胞)•循环扩张(肾小球膜细胞)激活p38途径的物理、化学应激：作用底物:•细胞骨架细胞应激—微管相关蛋白(tau)stathmin(癌蛋白18）•细胞质蛋白刺激血小板—cPLA2血管紧张素Ⅱ—Na+/H+交换体2、p38蛋白激酶的作用底物•转录因子ATF1/2(activationtranscriptionfactor1/2)CHOP10(C/EBP-homologusprotein10)MEF2C(myocyteenhancerfactor2C)Max(mycassociatedfactorX)•下游的蛋白激酶(MAPKAPK)MAPKAPK2/3MNK1/2(MAPK-interactingkinase1/2)PRAK(p38-regulated/activatedkinase)主要参与应激反应血细胞细胞因子的生成(单核细胞：IL-1，TNF-α)细胞凋亡免疫反应调控3、p38信号转导通路的功能ERK5(BMK,bigmitogen-activatedkinase)：•MAPK家族中分子量最大的成员故有BMK之称•与ERK2有52%的同源性•MEK：MEK5(α,β两种亚型)（四）MKK5/ERK5通路•生长因子•应激(如氧化应激、高渗透压)•血清•MKKK—MEKK3、Tpl-2•Src和Ras是ERK5信号转导途径的调节因子•GPCR(Gq和G12/13)也调节ERK5活性活化和上游调节因子MEF2家族(A,C,D)Ets样转录因子Sap1a(serumresponsefactoracessoryprotein1a)ERK5的作用底物：MAPK信号级联反应StimulusGrowthfactors,Mitogen,GPCRp38MAPKStress,GPCR,Inflammatorycytokines,GrowthfactorsStress,Growthfactors,Mitogen,GPCRMEKK1,4,MLK3,ASK1MEKK2,3,Tpl2MLK3,TAK,DLKRaf,Mos,Tpl2MKK3/6MEK1/2MKK4/7MEK5ERK1/2MAPKKKGrowth,Differentiation,DevelopmentInflammation,Apoptosis,Growth,DifferentiationGrowth,Differentiation,DevelopmentERK5/BMK1JNK1,2,3MAPKKMAPKBiologicalresponsesMAPK激酶的灭活•Ser/Thr磷酸酶:PP2A,PP2C•Tyr磷酸酶:PTP-SL•双特异性的磷酸酶DUSP(dualspefificityphosphatase)或称为MKP(MAPKphosphatase)•ERK1/2特异性的磷酸酶:DUSP6/MKP3,DUSP7/MKP-X,DUSP9/MKP4•JNK的磷酸酶:MKP1,MKP5•p38α与p38β:MKP1,MKP4,MKP5•p38γ与p38δ:抵抗所有的MKP磷酸酶JAK-STAT信号通路1.JAK-STAT信号通路中的组分•JAK-STAT信号通路是近年发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。•此信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。酪氨酸激酶相关受体（tyrosinekinaseassociatedreceptor）•许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素27（IL-27）、生长激素（GH）、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生因子(PDGF)以及干扰素(IFN)等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。•这些受体从属于细胞因子受体超家族，该家族可以分为两类：Ⅰ型胞外部分含有4个保守的半胱氨酸和一个位于C端的WSXWS单元。Ⅱ型胞外部分N端、C端各有数对半胱氨酸。•这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点，受体与配体结合后，通过与之结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的传递。•细胞因子受体的结构和功能研究结果表明受体之间无明显的同源性，只