农药登记产品化学资料评审细则

ICAMA农药登记产品化学资料评审细则农业部农药检定所分析室2011.09昆明ICAMA目录产品化学资料的作用产品化学资料内容资料的有效性如何准备登记资料（原药和制剂及质量无明显差异相同产品）ICAMA农药登记产品化学资料的作用产品安全性评价药效评价农药产品化学资料评价是农药登记管理的基础产品质量标准产品化学资料＜农药登记是什么？组成？如何生产？产品性质如何？产品质量如何控制？生产产品稳定性怎么样？产品化学资料内容ICAMA原药制剂1有效成分识别有效成分识别2原药组成产品组成3生产工艺加工方法表述4鉴别试验(全分析报告)鉴别实验5原药5批次全组分分析报告原药（或母药）基本信息6理化性质：包括有效成分和原药理化性质7控制项目及其指标控制项目及其指标8与产品质量控制项目及其指标相对应的检测方法和方法确认与质量控制项目及其指标相对应的检测方法和方法确认9控制项目及其指标确定说明控制项目及其指标确定说明10产品质量检测和方法验证报告产品质量检测和方法验证报告11包装包装12贮运注意事项运输和贮存注意事项13安全警示安全警示14验收期有效期 资料的有效性新农药应提交国家级法定质量检测机构出具的产品质量检测报告和方法验证报告，其他类型登记农药应提交省级以上法定质量检测机构出具的产品质量检测报告和方法验证报告。产品质量检测报告和方法验证报告应由同一检测机构出具。全组分分析试验应由农业部认可的试验单位完成，同时应提交全组分试验备案表。农业部公告1279号：公布9家全分析试验单位农业部公告1386号：公布6家GLP实验室有效性审查(续)除《农药登记资料规定》要求必须在我国进行的试验项目外，其他项目可以使用根据我国签署的双边或多边协定确定的或登记评审委员会审议认可的境外机构出具的试验报告。试验报告应为中文或英文，内容应当符合我国农药登记试验的有关规定，英文报告应附加中文摘要资料。GLP试验机构出具的报告应同时附获得GLP认证的相关证明材料。对特殊农药的有关试验，如目前尚无农业部认可的试验单位能够承检或试验单位暂时不具备试验条件的，生产企业可与农业部农药检定所商定，委托具有试验能力的单位进行。ICAMA产品化学资料评审要求原药制剂质量无明显差异相同产品ICAMA原药（或母药）1.有效成分的识别有效成分识别的各项数据应完整、准确。有效成分的中文通用名称、英文通用名称、中文化学名、化学文摘（CAS）登录号、结构式（参照GB4839-2009《农药中文通用名称》的规定）、化学名称（参照IUPAC名称，或英国作物保护委员会BCPC的e-PesticideManual）、国际农药分析协作委员会（CIPAC）数字代号（可登录查询）。有效成分如为异构体，则异构体的命名及其比例应准确；如有效成分以酯或盐等形式存在，应明确有效成分存在形式的具体名称。结构式、实验式应与有效成分名称相对应。原药（或母药）2.有效成分的物化性质•纯品的理化性质是指纯度不低于98%时，该化合物所具有的理化性质。新农药有效成分理化性质应提供测定结果，不能查询；非新农药的有效成分理化性质可以查询。•有效成分理化性质的查询，应详细说明：•①数据来源，如文献名称、期刊的卷、期、页等。•②与上述查询数据对应样品的纯度，来源。•③测定方法。若采用国际或国内标准方法，应标明方法号,否则，应提供完整的检测方法。原药（或母药）2.有效成分的物化性质（续）•有效成分理化性质的测定，企业应提交详细的测定结果和检测方法，如采用已有国际、国家或行业标准方法检测的，可提交标准方法代码，不再重复标准中已有的内容。•理化性质检测报告应符合试验导则或方法标准中的规定，通常应包括的内容有：被试物和对照物信息、材料与方法的描述、实验现象描述、试验结果、统计方法、结果讨论和评价、结论、试验开始时间和试验完成时间、试验地点、试验单位等。原药（或母药）3.原药（或母药）的物化性质原药产品一般不能引用文献资料数据，需给出检测方法和测定结果；如采用已有国际、国家和行业标准方法的，可提供标准方法代码，自创测定方法应提供完整的检测方法。如果原药含量达到98％以上，可以引用有效成分理化性质数据。原药理化性质检测报告的要求同有效成分理化性质。原药（或母药）4.控制项目及其指标（1）有效成分含量。明确有效成分的最低含量（以质量分数表示），不设分级。必要时，母药的有效成分含量应设上下限，其允许波动范围同制剂要求。有效成分含量的确定,可以参照全组分分析报告中的数据，以平均值减去3倍标准偏差作为含量的下限（允许申请人制定更严格的下限，如2倍标准偏差）。若在合成过程中采用专门技术，有目的地提高了某个或某几个异构体的含量时，必须注明异构体比例关系。原药（或母药）4.控制项目及其指标(续)（2）相关杂质含量。明确相关杂质的最高含量（以质量分数表示），并说明确定最高含量值的主要依据，一般以检测结果的最高值或平均值加上3倍标准偏差作为确定杂质最高含量的依据。农药产品中应控制的相关杂质包括，但不限于以下几类：①国家标准或行业标准中有限量要求的杂质；②属于农药有效成分，但在登记产品中作为杂质的；③农药登记管理部门对某农药或杂质做出禁、限制规定的；④专家评审确定应加以限量的杂质。原药（或母药）4.控制项目及其指标(续)（3）其他添加成分含量。根据实际情况对所添加的稳定剂、安全剂等，应明确其名称和含量。稳定剂和安全剂要求提供基本的理化性质及相关参数，安全剂还需要提供有关检测方法。（4）酸度、碱度或pH范围。酸度或碱度以硫酸或氢氧化钠质量分数表示，不考虑其实际存在形式。pH值范围应当规定上下限。企业根据产品的特性确定具体范围，以保持产品的稳定为原则。原药（或母药）4.控制项目及其指标(续)（5）固体不溶物。规定最大允许值，以质量分数表示。应根据化合物性质选择能使有效成分完全溶解并且毒性相对较低的溶剂，如丙酮、水、乙醇。（6）水分或加热减量。规定最大允许值，以质量分数表示。企业根据实际情况确定限量指标，以保持产品的稳定为原则。原药（或母药）5.检测方法和方法确认•所有产品质量控制项目都应有对应的检测方法，并要求对有效成分、相关杂质和安全剂含量的测定方法进行方法确认。•检测方法应包括方法提要、原理（如化学反应方程式等）、试剂、仪器、操作条件、试液配制、测定步骤、结果计算、允许差和相关谱图等。•检测方法的确认应包括方法的线性关系、精密度、准确度、原始谱图等，对低含量（﹤0.01%）的控制项目及其指标还应当给出最低检出浓度。原药（或母药）5.检测方法和方法确认(续)原始谱图：内标法要求有标样、样品、内标物、标样﹢内标物、样品﹢内标物等5个谱图；外标法要求有标样和样品2个谱图。谱图应有时间轴、峰强度轴，并注明峰的名称。线性关系：被试物响应的线性范围要求至少应在标明浓度的±20%范围进行测定。至少选择3个浓度，每个浓度重复测定2次。应提供线性方程、斜率、截距和相关系数等数据。线性相关系数（R）应0.99。原药（或母药）5.检测方法和方法确认(续)精密度：至少作5次平行样品的测定，计算相对标准偏差RSD%。数据结果的合格性应以修改的Horwits公式为依据：RSDr2(1-0.5logc)×0.67式中c――样品中分析物浓度，以小数计。原药（或母药）5.检测方法和方法确认(续)准确度：采用标准品添加方式测定，一般平均添加回收率应满足表1的要求：最低检出浓度（LOQ）：含量低于0.01%时，需要提供最低检出浓度。仪器响应信号强度以3倍噪音计。表1有效成分和杂质不同含量回收率要求表有效成分含量％平均回收率％杂质含量％平均回收率％1098－102190－1101－1097－1030.1－180－120195－1050.175－1250.01－0.190－1100.0180－120原药（或母药）6.控制项目及其指标确定的说明对控制项目及其指标的制定依据和合理性做出必要的解释。原药（或母药）7.原药5批次全组分分析报告全组分包括有效成分、0.1%以上含量的任何杂质和0.1%以下的相关杂质。对农药产品中的相关杂质包括，但不限于以下几类：（1）国家标准或行业标准中有限量要求的杂质；（2）属于农药有效成分，但在登记产品中作为杂质的，应对该杂质进行限量规定和检测；（3）农药登记管理部门对某农药或相关杂质做出禁、限制规定的；（4）FAO/WHO农药标准中规定的杂质；（5）科学推测可能存在的新相关杂质。原药（或母药）7.原药5批次全组分分析报告（续）A.定性分析•对有效成分提供：红外光谱、紫外光谱、质谱和核磁共振谱的试验方法、解析过程和结构式。•对杂质提供：红外光谱、质谱和核磁共振中至少一种定性试验方法、解析过程、结构式和杂质名称。•反离子的鉴别：当有效成分以盐等形式存在，而有效成分的鉴别方法不能鉴别其反荷离子时，应单独提供适应于其反荷离子的鉴别方法。反荷离子的鉴别试验可以是有效成分鉴别试验的一部分。例如，反荷离子可以用熔点法，或有效成分采用红外光谱法进行鉴别时，其盐的特征谱带应满足分析要求。原药（或母药）7.原药5批次全组分分析报告（续）B.定量分析提供各组分的质量分数、测定方法及方法确认过程。原药（或母药）8.产品质量检测报告和方法验证报告•产品质量检测报告项目应当包括产品质量控制项目中规定的所有项目。•方法验证报告包括：色谱条件的改变、仪器的改变、样品制备的改变、平行测定的所有结果、色谱图（包括标样和样品），并对方法的可行性进行评价，加盖检测单位公章。•如果涉及到异构体拆分、也应当对拆分方法进行验证，含量低于1%的母药除外。•方法验证报告主要对有效成分、相关杂质、安全剂的测定方法进行验证，对于其他项目的方法由企业自行完成相关数据，可不提交检验机构出具的方法验证报告。原药（或母药）9.生产工艺应包括：（1）原材料的名称、代码、纯度。代码可以是CAS号或供应商规定的代码。（2）反应方程式（包括主产物、副产物）。（3）生产流程图。10.包装应包括材料、形状、尺寸、重量、运输和贮存注意事项、安全警示、验收期等。制剂1.有效成分的识别具体要求同原药。(更多关注衍生物的问题)2.原药（或母药）基本信息（与原药来源证明不同）制剂生产厂家应提供原药（或母药）产品中有效成分（实际存在的形式）含量、相关杂质含量、异构体比例等相关信息。若加工制剂使用的原药对异构体的比例有规定，在制剂中也应做出相应的规定。制剂3.产品组成制剂产品中所有组分的具体名称、含量及其在产品中的作用。对于限制性组分，如渗透剂、增效剂、安全剂等，还应当提供其化学名称、结构式、基本物化性质、来源、安全性、境内外使用情况等资料。4.加工方法描述应描述主要设备和加工过程。加工方法的描述应充分反映出有效成分在加工过程中是否转化为其衍生物。制剂5.鉴别试验如采用化学法作为鉴别试验方法，应提供至少2种鉴别方法。异构体的鉴别应与所用原药或母药相对应。反离子的鉴别：当有效成分以某种盐的形式存在，而不同的盐活性又有明显差异时，有效成分的鉴别方法应能鉴别盐的种类。制剂5.鉴别试验(续)《农药登记资料规定》中规定“对有效成分含量低于1%的卫生用药，在对产品有效成分的鉴别试验（包括异构体的鉴别）做出说明的情况下，可以不提供相应的异构体拆分方法”。根据上述规定，企业可以不提供制剂异构体拆分方法及方法验证报告，但提交的资料中应包含下列内容：制剂5.鉴别试验（续）•当产品中有效成分含量是指某一特定异构体的含量时，有效成分含量应当是总含量乘以所使用原药中有效异构体比例系数。•当有效成分由一个以上异构体按不同比例组成时，应规定总含量，及不同异构体所占的比例。•鉴别试验中，应说明原药中异构体的比例范围，及原药异构体的拆分方法和色谱图。制剂6.理化性质•此项数据不能查询，需要提供该产品理化性质的测定结果和检测方法。•制剂理化性质检测报告要求同有效成分理化性质。制剂6.理化性质（续）不同剂型的农药产品，至少应提交以下理化性质资料：（1）气雾剂：药液外观、药液密度、产品可燃性（资料中明