医学遗传学笔记(重点标注)

第三章基因突变遗传物质的改变称为突变。基因突变是指基因内部核苷酸的改变，包括碱基对的置换、插入或缺失。3.1基因突变产生的原因根据基因突变发生的原因，可将突变分为自发突变和诱发突变。自发突变：在自然条件下，未经人工处理而发生的突变。诱发突变：经人工处理而发生的突变。基因突变的一般特性：生殖细胞突变：有利或者中性突变：同种生物遗传性状多样性的根源、不同物种演化提供丰富的原材料、促进生物物种系统发育与不同种群产生、形成的原动力有害突变：导致遗传病、构成和增加遗传负荷体细胞突变（somaticmutation）诱变因素：一、物理因素：1.紫外线：紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT）。2.电离辐射：X-射线、γ射线、中子射线、Co60等,击中DNA链，能量被DNA吸收，导致DNA链和染色体的断裂，片段发生重排。二、化学因素：1、羟胺（HA）：羟胺可使胞嘧啶C的化学成分发生改变，而不能正常地与G配对，改为与A互补，经两次复制后，C-G就变成了T-A。2、亚硝酸或含亚硝基化合物：这类物质可以使碱基脱去氨基（—NH2），而产生结构改变，如A被脱去氨基后就变成了次黄嘌呤（H）不再与A配对变为与C配。3、碱基类似物：如5—溴尿嘧啶（5—BU）、2—氨基嘌呤（2—AP）等，可取代碱基而插入，引起DNA分子突变。5—BU的化学结构与T很相似，它既可与A配对，也可与G配对。4、烷化剂：甲醛、氯乙烯、氮芥等是具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任何位置，被烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变，如烷化G可与T配对，形成G—C→A—T的转换。5、芳香族化合物：吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移码突变。三、生物因素：病毒：风疹、麻疹、流感、疱疹等真菌和细菌：毒素或代谢产物黄曲霉素3.2基因突变的类型一般分为两大类－静态突变和动态突变。静态突变是指突变DNA能稳定地传递给子代，使子代保持突变DNA的稳定性。可分为点突变和片段突变动态突变是指突变DNA随着亲代向子代的传递过程中进一步发生改变，这种改变往往是重复序列拷贝数的增加碱基替换（basesubstitution）:DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。•转换（transition）：是指一种嘌呤被另一种嘌呤所取代，或是一种嘧啶被另一种嘧啶所取代。•颠换（transversion）：嘌呤取代嘧啶，或者嘧啶取代嘌呤。移码突变：基因DNA链中插入或缺失1个或几个碱基对，使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。片段突变：是DNA链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。•缺失：是DNA在复制或损伤修复后，某一片段没有被复制或修复造成的。•重排：DNA链发生多处断裂，断片的两端颠倒重接或几个断片重接的序列与原先序列不同。3.3基因突变的命名相关符号c.cDNA序列del缺失g.核基因组序列dup重复m.线粒体DNA序列ins插入r.RNA序列inv倒位p.蛋白质氨基酸序列＞碱基替换碱基替换的命名通式：g.（或其它符号）数字X＞Y例：g.241T＞C某核基因序列241位Ｔ到Ｃ突变（5’测翼序列）g.289G＞A某核基因序列289位G到A突变;或c.-12G＞A起始密码子上游第12个碱基（5’非编码区）g.303G＞C某核基因序列303位G到C突变;（外显子区）c.3G＞C编码序列cDNA第3位G到C突变；r.3G＞CmRNA序列第3位G到C突变p.Met1Ile蛋白质氨基酸序列第1位甲硫氨酸到异亮氨酸突变缺失突变的命名通式g.（或其它符号）数字（_数字）del（碱基符号或数字）注：del表示缺失，del后的序列表示缺失序列，del后的数字表示缺失的碱基数，下划线_表示缺失的范围；其它符号、数子代表的序列号同前重复突变的命名通式g.（或其它符号）数字（_数字）dup（碱基符号或数字）以dup表示重复，其它符号、数子的表示方法同缺失命名插入突变的命名通式g.（或其它符号）数字_数字ins碱基序列（或数字）ins代表插入，其它符号和数字同前倒位突变的命名通式g.（或其它符号）数字_数字inv碱基序列（或数字）inv代表倒位，其它符号和数字同前3.4基因突变的结果如果碱基替换影响的是密码子，则会产生同义突变、无义突变、错义突变和终止密码突变等遗传学效应；如果影响的是非密码子区域，则产生几种不同的遗传学效果：无明确的遗传学效应、改变调控序列从而影响基因表达的调控、改变外显子-内含子接头处的序列从而影响外显子的加工拼接、影响mRNA的稳定性。1）同义突变：碱基替换后，变成另一密码子——————但所编码的氨基酸没变。2）错义突变：碱基替换后，变成编码另一aa的密码子——影响蛋白质的功能。3）无义突变：碱基替换后，使编码氨基酸的密码子变成终止密码，多肽链变短，蛋白质无活性或活性降低。4）终止密码突变：DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码移码突变的后果移码突变会造成突变点后的密码子都发生改变，氨基酸序列发生较大改变，后果一般较为严重。片段突变的后果缺失突变，如果缺失的碱基数是3的倍数，侧缺失数个氨基酸，如果缺失的不是３的倍数，除此外还导致移码突变；重复突变，与缺失突变相反动态突变的后果串联重复序列（如三核苷酸重复序列）随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式。3.5DNA损伤的修复一、紫外线引起DNA损伤的修复途径：DNA分子被紫外线照射后，使用一条链上的两个相邻嘧啶核苷酸之间出现共价连接，形成嘧啶二聚体，即（T-T）。A光复活修复：C中存在光复活酶(被光激活)识别并与二聚体结合，利用光能解开二聚体达到修复目的。光修复分5步：①完整DNA片段②UV（紫外线）照射形成T-T③光复合酶识别二聚体并与之结合④光能和酶将二聚体分开⑤DNA构型恢复正常，酶释放。B切除修复。切除修复也称暗修复，其过程：1、内切酶：DNA分子被UV照射形成的“T-T”在内切酶的作用下，在它的附近切开一个切口。2、外切酶：在外切酶的作用下，扩大此切口，并将二聚体片段切除。3、DNA聚合酶：在此酶的作用下，用互补的核苷酸，将切除的部分补上。4、DNA连接酶：在此酶的作用下，封闭切口，恢复正常的DNA分子结构。C重组修复：此种修复发生在复制之后，含有T-T其他结构损伤的DNA仍可进行修复————二、电离辐射引起的DNA损伤的修复，此修复的机制还不清楚。1、超快修复：大约2分钟内。2、快修复：能使超快修复所余断裂修复90%。3、慢修复：它是由重组修复系统对快修复所不能修复的单链断裂部分加以修复的过程。需时间长，一般40-60分钟。修复缺陷引起的疾病：3.6基因多态性基因多态性是指一个生物群体中常同时存在两种或两种以上基因变异型或等位基因，又称遗传多态性。广义遗传多态性还包括染色体多态性、酶和蛋白质多态性、抗原多态性基因多态性的类型限制性片段长度多态性（restrictionfragmentlengthpolymorphism，RFLP）短串联重复序列多态性（shorttandemrepeatpolymorphisms，STRPs）可变数目串联重复多态性（variablenumbertandemrepeats，VNTRs）DNA拷贝数多态性（copynumberpolymorphisms，CNPs）例如：着色性干皮病UV→嘧啶二聚体光修复系统异常解旋酶、核酸内切酶等修复蛋白的基因突变例如：Bloomsyndrome单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphisms，SNPs）第四章单基因遗传病注意事项：同一代成员应在同一水平线上，标明代（罗马数）和序号（阿拉伯数）；一般调查到患者的三代亲属；符号大小一致，姐妹弟兄方向不要画反；由系谱分析判断遗传方式及估计发病风险4.1单基因遗传病的概念和简介定义：指单一基因突变引起的疾病，符合孟德尔遗传方式，所以也称为孟德尔式遗传病。4.3单基因遗传病的遗传方式常用名词显性性状(dominantcharacter)：杂合体中能表现出来性状的。隐性性状(recessivecharacter)：杂合体中没有表现出来性状的。显性基因(dominantgene)：控制显性性状的基因。隐性基因(recessivegene)：控制隐性性状的基因。表现型(phenotype)：生物所表现出来的遗传性状称表现型或表型。基因型(genotype)：与表现型有关的基因组成称基因型。纯合子(homozygote)：一对基因彼此相同的个体，也称纯合体。杂合子(heterozygote)：一对基因彼此不同的个体，也称杂合体。常染色体显性遗传病控制一种性状或疾病的基因是显性基因，位于1~22号常染色体上，其遗传方式称为常染色体显性遗传(AD)。人类的致病基因最早是由野生基因(正常基因)突变而来的，所以频率很低，大多介于0.01~0.001之间。因此，对AD病来说，患者的基因型大都是杂合(Aa)，很少看到纯合(AA)基因型的患者。完全显性(completedominance)常染色体显性遗传病的系谱特征：致病基因位于常染色体上,男女发病机会均等。系谱中可看到本病的连续传递现象，即连续几代都有患者。患者的双亲中必有一方为患者，但绝大多数为杂合体，患者的同胞中约有1/2患病。患者子女中，约有1/2将患病，也可以说患者婚后每生育一次，都有1/2的风险生出该病的患儿。双亲都无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下，才能看到双亲无病时子女患病的病例。如何判断遗传方式？确定显性遗传还是隐性遗传(区别是代代遗传还是隔代遗传)；确定常染色体还是性染色体遗传(区别男女比例）初步确定遗传方式后验证---用所学系谱特征；如何估计发病风险？具体情况具体分析！白色额发家系判断遗传方式：代代遗传——显性遗传；男女患者比例均等——常染色体遗传；验证：父母双亲正常，子女一般不发病。结果：AD；ⅠⅡ斑状角膜变性家系判断遗传方式：不连续遗传——隐性遗传；男女发病机会均等——常染色体遗传；验证：近亲婚配后代发病率增高；结果：AR；AD病例1、家族性高胆固醇血症2、家族性多发性结肠息肉症3、家族性痛风4、再障5、N纤维瘤6、Huntington舞蹈病：大脑基底神经节变性导致进行性加重的不自主舞蹈样动作、进行性加重的智能障碍、痴呆；致病基因定位于4p16.3(CAG)n正常人n=9-34患者n=36-1207、Marfan综合征（蜘蛛脚样指、趾）纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状；临床特征：身体瘦高、肢长；躯体上半与下半的比例降低；两臂伸长的长度大于身高，四肢细长、手指如蜘蛛样；常见鸡胸或漏斗胸；致病基因定位于15q14-q21,FBN1基因长约110kb,65个外显子；该病的突变在不同病例中有明显差异，有外显子缺失（51，60－62），单个碱基转换和颠换以及终止密码子突变；不完全显性(incompletedominance)也称半显性(semidominance)，是指杂合体(Aa)的表现型介于显性纯合体(AA)与隐性纯合体(aa)的表现型之间。（如苯硫脲尝味能力，软骨发育不全，家族性高胆固醇血症）。对苯硫脲(PTC)的尝味能力：TT：1/750000~1/3000000Tt：1/50000tt：味盲不规则显性(irregulardominance)在一些常染色体显性遗传病中，杂合体(Aa)由于某种原因不表现出相应的症状，或即使发病，但病情程度有差异，使传递方式不规则。如多指症、Marfan综合症、成骨发育不全症）。外显率(penetrance)：指在一个群体有致病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。钝挫型(formefruste)隔代遗传表现度(expressivity)杂合体(Aa)因某种原