从骨关节炎指南演变看NSAIDs在骨关节中的意义讲义

从骨关节炎指南演变看NSAIDs在骨关节炎治疗中的意义•骨性关节炎(osteoarthritis，OA)是一种常见的慢性关节疾病，其主要病变是关节软骨的退行性变和继发性骨质增生。多见于中老年人，女性多于男性。好发在负重较大的膝关节、髋关节、脊柱以及手指关节等部位。在40岁人群中的患病率为10%-17%60岁以上人群中的患病率为50%75岁以上人群的患病率高达80%在超过50岁以上人群中，OA在导致长期残疾的疾病中仅次于心血管疾病排名第22020年全世界将有5.7亿人受OA的困扰OA治疗的策略：手术非甾体抗炎药(NSAIDs)改善病情类药物(DMOADs)正确锻炼、减体重、理疗等患者教育治疗现状骨关节炎(膝)指南在不断更新201420132012201020072003OARSINICEAAOSACREULAR中华医学会风湿病学分会中华医学会骨科学分会EULAR：膝2003、髋2005、手2007；ACR：2012膝、手、髋；2000；OARSI：2014、2009AAOS：2013、2008NICEORS等2012年以前指南推荐的OA治疗药物1.控制症状药物口服：1.对乙酰氨基酚：每日不超过4g2.NSAID：镇痛抗炎3.阿片类药物：可待因曲马多关节腔注射：1.糖皮质激素2.透明质酸外用：1.NSAID2.辣椒碱2.改善病情药物（骨关节炎慢作用药DMOAD）和软骨保护剂口服1.氨基葡萄糖2.硫酸软骨素3.双醋瑞因4.其他52012ACR对膝骨关节炎患者药物治疗的推荐有条件的推荐应用对乙酰氨基酚、口服NSAIDs、局部应用NSAIDs、曲马多、关节注射糖皮质激素硫酸软骨素、氨基葡萄糖、局部应用辣椒素关节腔应用透明质酸、度洛西汀、阿片类镇痛药有条件的推荐不能应用无推荐HochbergMC,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012Apr;64(4):465-74.所有版本中均强调改变生活和锻炼方式的重要性新版中放在首要位置2013AAOS指南简介8•4种推荐等级•强烈推荐6条：指支持该治疗的循证医学证据质量等级很高•中度推荐3条：指该治疗带来的益处超过潜在的损害（如果潜在的损害明显超过治疗的益处则为中度不推荐），但其证据等级相对没前者那么高。•专家共识1条：指尽管没有相关符合本指南纳入标准的研究证据，但专家们认为该项治疗有益。•不确定5条：指目前没有相关证据指出该项治疗的损益比如何。推荐内容推荐等级肯定治疗3条1.患者参与自我管理强烈推荐2.BMI25,减肥中度推荐7A.口服或局部使用非甾体抗炎药或曲马多强烈推荐否定治疗14条3A.不建议使用针灸疗法强烈推荐3B.物理疗法不确定3C.按摩治疗不确定4.外翻应力支具不确定5.不使用外侧楔形鞋垫中度推荐6.不建议使用氨基葡萄糖和软骨素强烈推荐7B.使用对乙酰氨基酚、阿片类药物以及其他镇痛处理不确定8.使用关节腔注射糖皮质激素不确定9.不建议使用透明质酸钠强烈推荐10.使用关节腔内注射生长因子和/或富血小板血浆不确定11.不建议使用注射器灌洗治疗中度推荐12.不建议使用关节镜下灌洗和或清理书强烈推荐13.既不赞成也不反对症状性膝内侧OA性镜下半月板部分切除术不确定14.胫骨近段外翻截骨术有限15.对于症状性内侧间室OA，建议不使用自由浮动间隔装置专家共识指南的不完全一致皮质类固醇膝部注射ACR——条件性推荐；AAOS——折中；OARSI——无合并症时使用透明质酸的应用ACR、OARSI——不明确；AAOS——反对NSAIDs的应用ACR、OARSI——条件性推荐；AAOS——强烈推荐软骨素的应用ACR——不推荐；AAOS——不建议使用；OARSI——不确定指南对骨关节炎患者药物治疗推荐变迁2003EULAR中国指南2012ACR2013AAOS2014NICE2014OARSI口服或局部使用NSAIDs√√√√√√对乙酰氨基酚√√√○√√曲马多√*√√√-○*阿片类药物√√○○√○氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素√√××××关节腔内注射糖皮质激素√√√○√√透明质酸√√×××○*曲马多包含在阿片类药物中介绍，所以推荐等同于阿片类药物√：推荐；×：不推荐；○：不确定；-：未提及OA指南对氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素的推荐2014OARSI2014NICE2013AAOS2012ACR中国指南2003EULAR√√××××√：推荐；×：不推荐；○：不确定；-：未提及？为什么在最新发表的指南中，均不推荐氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素？OA指南对NSAIDs的推荐2014OARSI2014NICE2013AAOS2012ACR中国指南2003EULAR√√√√√√√√√√√√：推荐；×：不推荐；○：不确定；-：未提及？为什么指南一致推荐NSAIDs？新指南制定方法更重视循证医学证据新版指南对制定方法更严谨•纳入研究要求至少要有30例样本，随访至少4周（排除小样本、低效应临床研究和治疗后2周可能带来潜在临床效果的研究）•以最小临床意义变化值(MCII)为标准来评估临床治疗的有效性（差异达不到MCII，不具有临床意义)•应用了两项衡量治疗效应强度的工具患者可接受症状评分；患者治疗满意百分比（IMMPACT评分）新版指南引用了更可信的数据•NSAIDs回顾了19个安慰剂对比研究，171个有利终点事件•对乙酰氨基酚回顾了仅1个安慰剂最对照，结果无统计学和临床意义•无阿片类相关研究新的骨关节炎治疗指南对临床的指导意义15NSAIDs在骨关节炎治疗中的地位明显提高乙酰基酚、阿片类药物，氨基葡萄糖、硫酸软骨素等治疗地位明显下降新版指南发布背后的思考16如何治疗症状性膝OA？症状•关节疼痛及压痛•关节肿大•晨僵•关节摩擦音（感）•关节活动受限•骨关节炎是一种常见的关节疾病。以关节软骨的变性、破坏和骨质增生为特征的慢性关节病。与衰老、炎症等有关骨关节炎（OA）骨关节炎诊断及治疗指南.中华医学会风湿病学会2010.实验室检查：伴滑膜炎者CRP、ESR升高X线：软骨下骨质硬化、软骨下囊性变及骨赘形成炎症OA存在包括PGE2在内的多种炎症因子的升高栗占国,唐福林,施桂英.凯利风湿病学.8th2011:1626.塞来昔布有效控制OA患者炎症反应0123塞来昔布组对乙酰氨基酚组对照组*#00.512.5塞来昔布组对乙酰氨基酚组对照组*#1.52滑膜组织IL-1β合成(AU)滑膜组织TNF-α合成(AU)*P＜0.05vs对照组#P＜0.05vs对乙酰氨基酚组*P＜0.05vs对照组#P＜0.05vs对乙酰氨基酚组•一项为期3个月随机、双盲、对照研究，纳入30例择期行全膝关节置换术的OA患者，随机分为塞来昔布组(n=10，200mg/24h)，醋氯芬酸组(n=10，100mg/12h)，对照组(n=10)。研究开始前，所有患者经历维持1周的药物洗脱期，分别在纳入研究时(T0)、药物洗脱期后(T1)、术前2/3天(T2)评估WOMAC，术前1天采集血样，术中收集滑膜液和滑膜组织。A´lvarez-SoriaMA,etal.AnnRheumDis2006;65:998–1005..滑膜中IL-1β的合成滑膜中TNF-α的合成为期3个月研究证实塞来昔布显著减轻OA症状塞来昔布•能在给药后24-48小时内明显减轻疼痛•改善WOMAC评分西乐葆说明书为期3个月研究证实每例骨关节炎患者平均每月复发次数42%P0.0001StrandV,etal.JRheumatol.2011;1:1-10.持续应用塞来昔布由于抗炎显著减少骨关节炎复发次数•研究设计：一项随机双盲、平行分组、多中心研究，共纳入858例膝/髋OA患者，随机分为2组：431例持续应用塞来昔布(200mg/d)、427例间断应用塞来昔布(200mg/d)。评估各组患者平均每月复发次数。•研究结果：治疗期间，与间断应用组相比，持续应用塞来昔布组平均每月复发次数显著减少达42%21为期6个月研究证实持续服用塞来昔布显著降低病情复发程度优于间断服用*代表OA病情恶化程度，数值越大病情恶化越严重BMI＜30患者WOMAC总体评分最小二乘平均值增幅对于不同BMI，持续服用组WOMAC评分均显著低于间断服用组BMI≥30患者p=0.019p=0.016n=209n=205n=222n=222为期6个月研究证实持续服用塞来昔布显著降低病情复发次数优于间断服用BMI＜30患者每月复发次数对于不同BMI，持续服用组复发次数显著低于间断服用组BMI≥30患者p0.0001p0.0001n=205n=222n=209n=222研究结果为期6个月研究证实持续服用与间断服用塞来昔布安全性良好严重不良事件报告例数持续服用组vs.间断服用组无显著差别BMI＜30患者BMI≥30患者不良事件报告例数n=209n=205n=222n=222研究结果为期6个月研究证实0.9%3.8%0%1%2%3%4%5%发生上/下胃肠道不良事件的患者比例(%)20/223881/2246塞来昔布双氯芬酸+奥美拉唑4倍P＜0.0001接受双氯芬酸加奥美拉唑治疗组患者具有临床意义的上和下胃肠道不良事件发生率，是接受塞来昔布治疗组患者的4倍ChanFK,etal.Lancet.2010Jul17;376(9736):173-9.ITT人群主要终点CONDOR研究显示：塞来昔布长期应用具有优越的胃肠道安全性剂量塞来昔布200mg,bid双氯芬酸75mg,bid奥美拉唑20mg,qd2011最新发表的网式荟萃分析塞来昔布长期应用：CV风险与N-NSAIDs相当•关于非甾体类抗炎药物心血管安全性的网式荟萃分析•2011年1月11日在线发表于BMJ杂志2•循证医学等级为Ia级2.SvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086.1.ThomasLumley.Statist.Med.2002;21:2313–2324.1.强烈推荐NSAIDs，不建议或反对对乙酰氨基酚、阿片类或镇痛贴剂用于治疗症状性膝关节骨关节炎2.骨关节炎患者持续应用西乐葆200mg/d24周与间断使用对比,减少复发次数3.西乐葆抗炎镇痛，有效缓解常见疼痛。长期服用GI及CV安全性良好新指南给NSAIDs,尤其是西乐葆带来的机会小结谢谢人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。