乳腺癌的鉴别诊断

哈尔滨医科大学附属二院病理科杜金荣在外科病理中，乳腺疾病较为多见，其中包括发育异常、炎症、结构不良及肿瘤等。这些疾病在临床上都表现为乳房包块，但在手术前外科医生准确地判断乳房包块的性质，做出明确诊断是困难的。因此，常常需要在手术中做冰冻切片或快速石蜡切片明确诊断，为临床提供进一步手术治疗的依据，故乳腺疾病做冰冻切片的病例数甚多，甚至成为手术中常规的快速诊断方法。病理学作为肿瘤的诊断方法，是目前肿瘤诊断学中最广泛应用和准确可靠的方法。常用的方法有细胞学检查，活体组织检查等。一般地说病理检查是准确可靠的。因此，临床及科研工作常常依此做为最后诊断依据，但必须强调，病理检查也有其一定局限性，有时组织像和临床症状体征一样，不是所有的形态都有截然的界限。有时肿瘤良恶性，癌或肉瘤难以区分并非罕事。病理诊断必须结结合临床，脱离临床的病理是错误的不负责任的。乳腺大体标本的主要表现有4种：1.乳腺脂肪中有疤痕样硬结，呈灰白色，境界不清。a)良性：脂肪坏死，硬化性腺病，放射状疤痕，颗粒性肌母细胞瘤。b)恶性：硬癌，单纯癌等。2.乳腺组织境界清楚的病变，可有包膜或无包膜。a)原发性肿瘤：良性有纤维腺瘤，腺瘤。b)恶性有髓样癌，癌肉瘤。c)转移性肿瘤。3.粉刺样物a)良性：乳腺导管扩张症；b)恶性：管内癌（粉刺癌）。4囊性病变：a)良性：纤维囊性瘤，乳汁囊肿；b)恶性：囊性癌，叶状囊肉瘤。乳腺良恶病变大体标本鉴别大体标本特征良性恶性边界清楚不清楚外形圆形不规则形质地橡皮感或稍硬坚硬坏死一般没有常见白色条纹很少常见切面凸出凹陷颜色珍珠般白色黄褐色浅灰白色乳头状瘤与乳头状癌的鉴别诊断乳腺的乳头状病变的良恶性形态与表现极相近似，组织学鉴别诊断特别困难，经常出现误诊的情况。Hart报告95例乳头状瘤中，有10例误诊为恶性。有人报108例中有9例诊断为癌而施行根治术。因此，特别强调指出，当怀疑乳头状瘤可能为恶性时，这种鉴别诊断不应当适应在冰冻切片的基础上，否则经常会遭到失败。导管内乳头状病变良恶性鉴别表项目导管内乳头状瘤导管内乳头状癌两型细胞结构存在为一型细胞细胞排列可有复式腺体，排列规则片状，实性或筛状，无极性细胞核异形性无或极轻明显核浓染细胞核/浆比较不高经常增高核分裂像无可见坏死灶无可见片或灶状坏死纤维结缔组织丰富，乳头的轴茎宽纤细或缺如间质内浸润无（应除外假浸润）癌性浸润大汗腺化生常有少见邻近乳腺组织伴良性增生症病变常见导管癌乳头状病变良恶性诊断错误的主要原因乳头状瘤过诊断（诊断为癌）1）复式腺体与筛状癌相似，实性区域或重迭的上皮成分与导管上皮增生症相似，易误认为癌。2）肿瘤基部出血，纤维化，变形，导管上皮长入到间质结缔组织中，看起来极像癌浸润。3）错误地认为良性时一定要找到大汗腺上皮成分。4）对两性细胞认识不足，两型细胞的辨认，有时相当困难，并不像教科书中强调的那样总是比较容易看到。5）决定乳头状瘤恶性时，过分依赖冰冻切片。乳头状癌低诊断（诊断为瘤）1）未能对乳头中的间质结缔组织做出正确估计。错误地认为乳头状癌的结缔组织总是很少或很纤细。其实在少数病例其间质是较广阔的。2）大汗腺的存在，乳头状癌中亦可出现大汗腺细胞，多是矮立方形核密集的基底细胞型。3）错误地看成两型细胞的双层结构。4）腺管腔表面平滑（腔面边缘整齐）被认为是恶性特点。当其表面不平滑时（不是大汗腺表面的“微突起”），并不能排除恶性的可能。5）单调的低倍镜图像，对于经验不足的病理医生，一眼看去，极易给以良性的假象。硬化性腺病与硬癌的鉴别（冰冻）硬化性腺病是由增生的导管，腺泡上皮和纤维化透明性的间质共同组成的实性肿块，乳腺小叶结构尚保存在低倍镜下能看出小叶的轮廓。但是小叶明显增大和变形，这是由于增生的小导管被周围透明变性的纤维组织所挤压，呈明显的弯曲，与浸润性导管癌的浸润条索相似。小叶结构乳腺导管被挤压成条索状乳腺硬化性腺病增生的导管被透明变性的纤维组织挤压，弯曲于浸润性条索相似，呈假浸润现象假浸润与真浸润的组织学鉴别组织学变化假浸润真浸润增生上皮细胞受挤压现象明显不明显增生小导管间的胶原纤维囊平行排列的明显嗜酸性胶原纤维无平行排列，犹如癌细胞埋入疏松的中度嗜酸性胶原纤维内胞核形态胞核常常拉长，与周围胶原纤维囊平行不受周围结缔组织压迫的影响，保留圆形泡状核形态在硬化性腺病中，有时见增生的管泡上皮浸润于神经纤维内或浸润至血管内，不能将此现象认为癌。目前认为，这种浸润可能是由于血管异位或硬化性腺病本身所具有的侵袭性的结果。在冰冻切片上难以辨认此病变性质，必须延迟诊断。硬化性腺病与硬癌的鉴别特征硬化性腺病硬癌腺体分布呈结节状或呈增大的小叶状实性条索散在，无小叶轮廓腺体与腺体之间的距离较密集，腺体向心性排列癌细胞索之间距离不等腺腔受挤压，腺腔闭塞无腺腔间质胶原纤维平行排列，呈明显的嗜酸性胶原纤维囊胶原纤维增多，无定向排列被覆上皮双层上皮，可见肌上皮细胞细胞呈单列，侵袭性生长脂肪浸润无有冰冻切片诊断的意义及准确性据统计，乳腺疾病冰冻切片诊断的准确性比其它器官组织为高。这主要是由于乳房包块切除后即送标本做冰冻切片诊断，病理医生可进行全面大体检查，并有选择地充分取材，从而避免了取材的局限性和盲目性。乳腺疾病冰冻切片诊断的准确率可达96.4%—99.6%，但TB有假阴性，假阳性和不能确诊的病例，表明在诊断上也是有困难的。经验告诉我们，当冰冻切片报告结果为良性时，在常规石蜡切片结果正式报告以前，外科医师不应当给病人提供绝对良性的结果。特别是临床原来怀疑恶性的病例，必须等待常规切片的报告。病理医师做冰冻切片快速诊断时，决不可丝毫大意，即使有微小疑向，也需等石蜡切片做最后诊断。等待石蜡切片推迟手术时间是否会给病人带来不利因素，影响五年存活率，已有许多作者做过研究，一般认为推迟5—7天手术，未发现五年存活率有何变化。Urban认为某些病例还是以不推迟为好。冰冻切片病理诊断注意事项1.临床资料必须完备：无论从实际需要还是从理论考虑，对于病理诊断来说，临床资料都是极其重要的。包括病人的年龄，病变部位，症状及体征及各种病史，以及各种特殊检查资料。所有这些资料对病理医师决定诊断均很重要。2.当显微镜检查结果与肉眼描述或临床病史不相符合时，必须意识到，你可能正处于错误之中。必须改变其一元或多元论解释的病理结果。特别是肉眼形态是良性，而显微镜诊断为癌时，必须十分小心，需反复考虑，显微镜检查可能是错误的。3.冰冻切片活体组织检查时，过诊断较低诊断更容易发生（假阳性更多见）必须当心。特别是对于病理经验不足的医师更加如此。当把一个原位癌诊断成良性（低诊断），后果尚不太严重；相反，如果把腺病过诊断成浸润癌，将是致残性错误。如果有怀疑，宁肯等待石蜡切片，万不可勉强轻率处置。4.年轻妇女（特别是未婚未育者），乳腺肿物以良性居多，乳腺癌甚少见。诊断恶性时宜格外当心。诊断错误后果更为严重。如果不是100%的把握，切不可做出恶性诊断的报告，宁肯等待石蜡切片。5.冰冻切片检查，必须认真仔细。病理医师心神不宁，精神不集中的情况下，千万不可做冰冻切片病理诊断。此外，病理诊断医师还必须牢记1)显微镜没有很低倍的镜头，使用时千万注意；2)不检查肉眼标本，千万不要做出最后结论；3)不核对临床病史，千万不要发出病理报告。6.乳头状瘤与乳头状癌的鉴别诊断最好以石蜡切片为准，以不做冰冻为宜。所有乳腺肿瘤冰冻切片检查，切取标本时可做一印片细胞学检查，对诊断常有大帮助。乳腺疾病冰冻切片容易发生假阳性诊断的情况有：乳腺导管扩张症误诊为粉刺癌；硬化性腺病误诊为硬癌；颗粒性肌母细胞瘤误诊为低分化癌；乳晕下导管内乳头状瘤误诊为乳头状癌；脂肪坏死灶周围组织中有多量吞噬脂质的细胞聚集，易误诊为癌细胞，有时把吞噬脂滴的细胞误认为是脂母细胞，从而误诊为脂肪肉瘤，或恶性组织细胞瘤。在乳腺疾病冰冻切片诊断中，每发生假阳性诊断者主要有以下几种情况：（1）组织坏死是诊断恶性肿瘤的重要标志之一，但有时粉刺癌中央坏死物丢失或切片没有切到，诊断粉刺癌根据不足；反之，导管内塞满嗜伊红物质，仅剩边缘薄层上皮细胞，难以确定是坏死还是乳汁潴留，乳汁潴留常可见空泡状之吞噬脂质细胞。（2）弥漫浸润的小细胞未分化癌与炎细胞有时很难鉴别，要用高倍镜细心分辨小细胞的性质，试将小细胞归入一定的炎细胞型（淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性白细胞、组织细胞等），如果全不符合上述炎细胞时，要警惕有恶性肿瘤的可能。鉴别点：组织细胞核常有轻度异型，但胞浆较宽广。炎细胞多数散在分布，如果聚集呈片状，则细胞形态及排列较规则；癌细胞往往3—4个细胞相连，胞浆小，核深染，异型较明显。在乳腺冰冻切片中，延迟诊断的情况较多，大多数见于一些交界性病变，如：1)导管上皮高度增生或癌变；2)导管内乳头状瘤有无癌变；3)小叶增生或癌变；4)硬化性腺病或硬癌，管状腺癌；5)粘液物中见少许分化好的腺上皮，难以肯定粘液腺癌的诊断；6)小腺体腺病，很少见，其特征为：在脂肪和小叶之间散在一些不规则的小腺体分布，被以单层立方细胞，小而圆的腺体增生，有分泌现象，胞浆透亮在冰冻切片中看不清，管腔内充满嗜伊红物质，PAS染色阳性，肌上皮细胞的缺乏容易误诊为癌；与管状癌的区别在于缺少弹性样物。目前，对于此病是否完全为良性尚有怀疑，多数认为是良性病变需要密切随诊。微腺腺病。腺管排列无序；内容嗜伊红，PAS阳性分泌物；腺管内衬单层腺上皮，细胞形态良性。没有外层肌上皮细胞。此结构和邻近的导管，腺泡形成反差，它们有明显的肌上皮层。微腺腺病。用抗型胶原抗体做免疫组化染色显示：每个腺管周围都有一圈完整的基底膜。总之，在乳腺疾病冰冻切片诊断中，应尽量避免假阳性的诊断，以免造成不必要的乳腺根治术。当然，只有不断提高冰冻切片诊断水平，才能避免假阳性诊断的出现。在区分良恶性病变上，一般来说，如果上皮呈乳头状增生，而乳头内上皮细胞间可见纤维血管时，多数属良性；如果增生的上皮细胞呈筛状或实性增生，细胞核异型深染，伴有坏死，则恶性可能性很大。良性病变容易过诊断情况（假阳性）1）纤维腺瘤中的灶状上皮增生（多形性纤维腺瘤）易被经验不足的医生诊断成浸润癌。多形性或旺炽型上皮增生灶容易与原位癌混淆。有时也与浸润癌难以区别。这种错误最容易发生在只送一小块标本情况下，因为看不到肿瘤的边缘及与之连接的正常乳腺组织。此时需特别注意肿瘤周边界限，腺体仍保持一定结构，可见两型细胞，间质疏松。尽管这种上皮增生，有时表现异常活跃，腺体增生成片成团相当严重，但仍属良性。肿物较小时，纤维腺瘤发育不充分，边界不清，而上皮增生严重，此时最容易误诊。只要注意上述条件可避免错误。多形性纤维腺瘤：增生腺管呈旺炽型腺病表现，间质疏松呈纤维腺瘤样间质，界限清楚，有包膜2）乳头状瘤及乳头状囊腺瘤有时易被人误诊为浸润癌，特别是硬化性乳头状瘤。因为冰冻切片看不到乳头，细胞密集成片，两型结构看不清，大汗腺也不是总能找到。此瘤肉眼表现明显良性，常有清楚界限。据Azzopardi介绍，此时用一好的很低倍的镜头，常可避免上述错误。质量好的切片高倍镜仔细观察，良性乳头状瘤与浸润性癌应当鉴别出来。但是，用冰冻切片鉴别乳头状瘤或是乳头状癌，则常常是很困难的，有时是不可能的。不能确定的病例，根治术前还需等石蜡切片。因此，有的医院病理科，拒绝以冰冻切片诊断乳头状瘤或乳头状癌，是有道理的。硬化性导管内乳头状瘤（与浸润癌区别）：乳头状瘤间质内多数腺体增生，可形成实体团及条索，注意与浸润区别导管内乳头状瘤与浸润癌区别良性导管内乳头状瘤伴局部硬化良性导管内乳头状瘤，具有棕榈叶样乳头结构和发育充分的纤维血管芯，图中清晰可见两种类型的被覆上皮—肌上皮和腺上皮良性导管内乳头状瘤周边间质纤维化并埋有腺体成分。免疫组化证明有两种类型的细胞（腺上皮和肌上皮）进而证明了该病变的良性性质3）硬化性腺病该病为冰冻诊断中最常见的过诊断病种。对于经验不足的病理医生，石蜡切片也容易犯同样错误。腺病肉眼观察鲜嫩，湿润，有光泽，而浸润性癌时质硬，磁白色，间可见乳黄色干燥粉沫状的条纹（白垩纹理）。结合显微镜检查，用很低倍镜头观察，腺病排列呈放射状，有规律，高倍镜时可见腺管，细胞较小，