乳腺癌的内分泌治疗(2018年)

乳腺癌内分泌治疗肿瘤内科万兴富主要内容一雌激素受体阳性的定义二内分泌治疗的概况及药物分类三绝经的定义四早期乳腺癌辅助内分泌治疗五复发或转移性乳腺癌内分泌治疗激素受体阳性的定义ER-雌激素；PR-孕激素①ER（＋）、PR（＋）②ER（＋）、PR（－）③ER（－）、PR（＋）1、至少1％的肿瘤细胞核被免疫组化测定为阳性时，ER和PR被认为是阳性。2、大规模研究表明，HR水平在肿瘤细胞低水平表达（1％）即与临床疗效显著相关。乳腺癌内分泌治疗方式·目的：降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长繁殖·原理：内分泌治疗可以抑制激素依赖型细胞，使肿瘤消退·治疗手段—手术治疗不可逆—放射去势不可逆—内分泌药物治疗可逆的内分泌治疗依据：乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素（雌二醇）与其受体结合后进入细胞，通过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进肿瘤细胞生长。因此体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的关键因素。（肝、脂肪、肌肉）（促肾上腺皮质激素）雌二醇与雌激素受体结合，发生反应，刺激肿瘤生长黄体生成素释放激素乳腺癌内分泌治疗药物的分类根据其作用机制可分为以下几类：·1.选择性雌激素受体调变剂：——与雌激素竞争激素受体。a.ER调节剂:他莫昔芬（三苯氧胺）、托瑞米芬（法乐通）b.ER下调剂:氟维司群·2.芳香化酶抑制剂——抑制雄激素转变雌激素，降低雌二醇水平。a.非甾体类：氨鲁米特（第一代）；来曲唑、阿那曲唑（第三代）b.甾体类：福美司坦（第二代）；依西美坦（第三代）乳腺癌内分泌治疗药物的分类·3.黄体生成素释放激素（LH-RH）类似物（卵巢去势药物）—与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使体内雌激素水平降低。药物：醋酸戈舍瑞林（诺雷德）、醋酸亮丙瑞林（抑那通）·4.孕激素：抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡素和促黄体激素分泌，同时还可诱导肝α还原酶，加速体内雄激素降解，减少雌激素生成。药物：醋酸甲地孕酮分散片·5.大剂量雌激素：乙炔基雌二醇·6.雄激素：氟甲睾酮选择性雌激素受体调变剂1.他莫昔芬（三苯氧胺）：作为内分泌治疗的一线药物，可用于绝经前或绝经后。推荐剂量：10mg，po，bid或20mg，po，qd。不良反应：最常见的为潮热和阴道分泌物增加，还有恶心、呕吐、静脉血栓形成，偶有白细胞或血小板减少。其中严重不良反应是子宫内膜癌的发生。建议：长期服用TAM的患者，治疗期间注意避孕，每年至少进行1-2次的子宫彩超或内膜活检。定期检测子宫内膜----彩超：绝经妇女内膜厚＞8mm，建议行刮宫病理检查。厚度5~8mm时，综合临床情况决定是否活检。绝经前患者内膜厚度不是决定活检的指征。选择性雌激素受体调变剂2.托瑞米芬（法乐通）：是三苯氧胺的衍生物，疗效略高于TAM，药物不良反应与TAM相似，但较轻微，同时引起子宫内膜癌的机率很小。因托瑞米芬可引起高钙血症，故使用期间避免高钙药物及与噻嗪类利尿剂合用。一线推荐剂量：60mg，po，qd；二、三线治疗剂量为200mg或240mg，qd。3.氟维司群：用于抗雌激素辅助治疗后复发，绝经后HR（+）的局部晚期或转移性乳腺癌。对芳香化酶抑制剂和他莫昔芬耐药的患者有效。推荐剂量：250mg，肌注，每月一次。不良反应：一般可耐受，包括胃肠道症状、潮热、骨骼肌肉疼痛及不常见的血栓栓塞。第三代芳香化酶抑制剂（AI）·非甾体类:适用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌。来曲唑：2.5mg，po，qd阿那曲唑：1mg，po，qd·甾体类:适用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌。特别是他莫昔芬治疗失败后的患者依西美坦：25mg，po，qd。·不良反应：常见的潮热、恶心、呕吐、阴道干燥、关节痛、肌痛等。乳腺癌骨相关事件：骨密度降低，骨质疏松、骨折。黄体生成素释放激素（LH-RH）类似物·适应证：绝经前或围绝经期的患者，用于卵巢去势，有效率与卵巢切除术相似。1.醋酸戈舍瑞林（诺雷德）：sig：3.6mg，腹前壁皮下注射，每4周1次2.醋酸亮丙瑞林（抑那通）：sig：3.75mg，腹前壁皮下注射，每4周1次·不良反应：潮热、皮疹、多汗、性欲下降、骨密度下降等。·使用时间：根据SOFT和TEXT试验等循证医学依据，中危复发患者为2-3年；高危复发患者推荐5年。孕激素药物·适应证：绝经前后均可以使用，临床上主要用于晚期和复发性乳腺癌的二、三线治疗。同时能改善癌症患者的食欲。·醋酸甲地孕酮分散片：一般剂量：160mg，po，qd高剂量：160mg，po，bid-qid·不良反应：体重增加（最常见）、水肿、阴道流血、乳房疼痛，偶见恶心、呕吐，血栓栓塞（罕见）等。乳腺癌骨相关事件的预防·芳香化酶抑制剂和黄体生成素释放激素类似物可导致骨密度下降或骨质疏松。常规推荐骨密度检测，每6个月监测1次，进行骨密度评分（T-Score）。·评分：低于-2.5，为骨质疏松，就应该使用唑来膦酸注射液4mg，静滴，每6个月1次治疗,治疗前应进行牙科检查。·评分：-2.5~-1.0，为骨量减低，给予维生素D：400-800IU/d；补充钙剂，绝经前1000-1200mg，绝经后1500mg/d，可考虑双膦酸盐治疗。·评分：大于-1.0，为骨量正常，不推荐使用双膦酸盐。绝经的定义绝经通常是生理性的月经永久终止，也可以是乳腺癌治疗引起的卵巢合成雌激素功能的永久丧失。确定绝经的合理标准包括以下中的任意一条：（1）双侧卵巢切除术后（2）年龄≥60岁（3）年龄60岁，且没有化疗和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制剂治疗的情况下停经一年以上，同时卵泡刺激素及雌二醇水平处于绝经后的范围。（4）如果服用他莫昔芬或托瑞米芬，年龄＜60岁，则FSH及血浆雌二醇水平处于绝经后的范围正在接受LHRH激动剂或拮抗剂治疗的妇女无法判断是否绝经。辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止排卵或无月经。但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。对于化疗引起停经的妇女，如果考虑采用芳香化酶抑制剂作为内分泌治的一部分，需要用卵巢切除或连续多次监测FSH和/或雌二醇水平来确认患者处于绝经后状态。激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗绝经前患者不推荐术前内分泌治疗，因为目前的相关研究结果尚有限。适宜人群：存在化疗禁忌症的高龄、激素受体阳性（如ER≥50％阳性），可考虑先行术前内分泌治疗。药物使用：推荐第三代芳香化酶抑制剂药物（AI）：阿那曲唑，来曲唑，依西美坦。使用疗程：2个月评估1次疗效，有效且耐受好者，推荐治疗至6个月（常规4-6个月）。完成术前内分泌治疗后，接受手术，术后继续进行内分泌辅助治疗。激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗·建议：1.对ER检测为1％~9％阳性的患者，不建议放弃辅助化疗，在完成辅助化疗后可考虑辅助内分泌治疗。但对于绝经前患者，ER检测为1％~9％阳性不建议采用卵巢功能抑制联合口服内分泌药物的方案。2.辅助内分泌治疗不建议与辅助化疗同时使用。3.需准确判断月经状态，以便正确选择辅助内分泌药物·相关研究结论：1.ATAC研究随访10年结果示：绝经后5年AI治疗较TAM治疗能明显改善无病生存期，降低复发风险。因此AI作为绝经后早期乳腺癌辅助治疗的标准方案。激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗·相关研究结论：2.MA17研究、DATA研究、ABCSG6a研究证明了对初始辅助内分泌治疗选择为TAM患者（初始治疗时为绝经前，治疗过程中确认为绝经后状态的患者，或绝经后初始选择了TAM的患者），在治疗期换用AI治疗2~5年，是具有可行性和有效性，辅助治疗总时间至少5年。3.BIGI-98研究结果示：绝经后辅助治疗5年内，TAM与AI的换药方案较单纯5年AI治疗在疗效上无明显差异。换药方案更适宜那些无法耐受原方案的患者。4.MA17R研究结果显示：对于使用3~5年TAM后，使用5年AI后的患者，如继续5年AI，即AI治疗时间达10年，较安慰剂组进一步降低了复发风险。5.绝经后低危患者初始辅助内分泌治疗使用AI已满5年就可以停药。低危需满足以下条件：腋窝淋巴结阴性；术后pT≤2cm；G1；无瘤周脉管肿瘤侵犯；ER和（或PR）表达；HER-2（-）；年龄≥35岁。激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗·（针对绝经前患者）相关研究结论：6.SOFT研究示：对于淋巴结1~3个阳性、G2~3级，T≥2cm的患者则可选择卵巢功能抑制（OFS）联合TAM治疗。而对于淋巴结阴性、G1、T2cm的患者，建议术后辅助内分泌治疗基本策略选择TAM5年治疗。7.TEXT和SOFT联合分析：对比了患者术后辅助内分泌治疗均使用OFS的基础上联合TAM5年和AI5年治疗的疗效。其中结论：年龄35岁，≥4个淋巴结阳性，G3级的患者更能获益于OFS联合AI治疗。8.NSABPB-14研究中对于雌激素受体阳性、淋巴结阴性者，术后接受5年TAM治疗组（570例）较10年TAM治疗组（583例）并未在生存期方面有优势。但ATLAS、aTTom两项大型随机对照研究表明，符合以下条件，完成5年TAM后仍未绝经者，可延长TAM治疗至10年，能降低乳腺癌复发率。（1）淋巴结阳性；（2）G3；（3）其他需要进行辅助化疗的因素。HR阳性的乳腺癌辅助内分泌治疗路径图复发或转移性乳腺癌的内分泌治疗晚期乳腺癌首选内分泌治疗的适应症：（需同时满足以下条件）1.初始治疗或复发转移后病理证实为激素受体阳性；尽量于治疗前对复发或转移部位进行活检，评估ER、PR、Her-2状态。2.肿瘤缓慢进展。3.无内脏危象患者(对于仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移乳腺癌患者可优先内分泌治疗)。内分泌药物选择原则：1.晚期二线用药，尽量不重复使用辅助治疗或复发/转移内分泌治疗用过的药物。2.TAM治疗失败的绝经后患者首选芳香化酶抑制剂（可联合CDK4/6抑制剂）。3.芳香化酶抑制剂治疗失败者可选用孕激素或氟维司群。（可联合CDK4/6抑制剂）。4.非甾体类芳香化酶抑制治疗失败后可选甾体类。5.1年内接受抗雌激素治疗的绝经前患者，首选需卵巢功能抑制+内分泌药物局部复发性乳腺癌内分泌治疗路径图转移性乳腺癌（Ⅳ期）内分泌治疗路径图转移性乳腺癌（Ⅳ期）内分泌治疗路径图转移性乳腺癌（Ⅳ期）内分泌治疗路径图THANKYOU！