降尿酸药物的选择

三、CKD患者降尿酸药物的选择CKD患者高尿酸血症的治疗时机和靶目标降尿酸药物的作用机制及指南推荐非布司他的循证医学主要内容213根据流行病学资料，高尿酸血症（HUA）定义为正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L。（血尿酸1mg/dL≈60umol/L）生化定义高尿酸血症流行病学定义无论性别和年龄血尿酸值超过7mg/dL男性(和绝经期女性)7.0mg/dL；女性(绝经前6.0mg/dL))高尿酸血症的定义1.中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017）中华医学杂志2017,97(25):1927-1936CKD高尿酸血症的治疗时机和治疗目标1.中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017）中华医学杂志2017,97(25):1927-1936CKD患者治疗高尿酸血症的治疗时机和靶目标降尿酸药物的作用机制及指南推荐非布司他的循证医学主要内容213/非布司他苯溴马隆降尿酸药物作用机制比较dTTPdCTP嘌呤合成过程次黄嘌呤核糖PRPPAMPIMP（-）肌苷（-）黄嘌呤尿酸（-）随尿排出RNA&DNA合成AMPGMP鸟嘌呤黄嘌呤氧化酶HGPRTPNP嘧啶合成过程谷氨酸盐+CO2+2ATP氨甲酰磷酸乳清酸盐OMPUMPUDPDNA合成天冬氨酸盐别嘌呤醇非布司他别嘌醇PNP:嘌呤核苷磷酸化酶OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶OMPDC非布司他PNP黄嘌呤氧化酶非布司他作用机制上海华山医院提供照片别嘌醇引起的皮疹别嘌醇非布司他排泄途径肾脏肾脏49%+肝脏51%根据eGFR调整剂量是/否？是否CKD患者使用非布司他或别嘌醇的安全性对比MitchellUh,MD,etal.JournalofClinicalRheumatology,Vol17,No4(June),2011:204-206.XOMo6+XOMo4+O2H2O2O2-别嘌呤醇羟基嘌呤醇Oxypurinol尿酸Uricacid非布司他Febuxostat黄嘌呤XanthineXO（黄嘌呤氧化酶）的活性部位通过钼促进底物（黄嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）的XO能够催化此反应。别嘌呤二醇仅能与Mo4+态结合。Mo4+态的酶易自发的转化为Mo6+。非布司他与Mo4+和Mo6+均能结合非布司他与黄嘌呤氧化酶结合位点多于别嘌醇日本德国台湾新加坡中国苯溴马隆上市的国家或地区：中国大陆、中国台湾、日本、德国苯溴马隆已上市的国家或地区CFDA：苯溴马隆肝损害问题突出9.768.035.765.74024681012XOIs苯溴马隆SUA(mg/dl)治疗前治疗后**#89.1189.8192.339187888990919293XOIs苯溴马隆Ccr(ml/min/1.73m2)治疗前治疗后*ClinRheumatolDOI10.1007/s10067-014-2806-9*P0.05,治疗前vs.治疗后;#P0.05,XOIsvs.苯溴马隆XOIs：黄嘌呤氧化酶抑制剂Ccr：内生肌酐清除率黄嘌呤氧化酶抑制剂降尿酸疗效和肾脏保护优于苯溴马隆最新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，ACR指南推荐的一线降尿酸药物口服后1h吸收率达到85%，半衰期8h，每天一次给药51%经过肝脏代谢，49%经肾脏排泄，对轻中度CKD（eGFR30-90ml/min/1.73m2)患者，轻中度肝功能异常者不需要减量，安全有效适用于不宜使用苯溴马隆的肾结石患者、对别嘌醇不耐受（过敏）的患者、eGFR30ml/min的重度肾功能不全患者非布司他（Febuxostat）KhannaD,etal.rthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):1431-46.2012ACR指南推荐非布司他为一线降酸药物2012美国风湿病学会(ACR)指南推荐RichetteP,etal.AnnRheumDis.2016Jul25.pii:annrheumdis-2016-209707.[Epubaheadofprint]第8条推荐意见细则(共11条)：非布司他降尿酸效果优于别嘌呤醇2016欧洲风湿病联盟(EULAR)指南推荐1.中华内科杂志2016,55(11):892-8992016中国痛风诊疗指南建议：非布司他在非布司他在有效性和安全性方面较别嘌醇更具优势推荐意见9：痛风患者在进行降尿酸治疗时，抑制尿酸生成的药物，建议使用别嘌醇（2B）或非布司他（2B）；促进尿酸排泄的药物，建议使用苯溴马隆（2B）对抑制尿酸生成的药物，非布司他在有效性和安全性方面较别嘌醇更具优势。对促进尿酸排泄的药物，苯溴马隆和丙磺舒均可用于慢性期痛风患者。苯溴马隆在有效性和安全性方面优于丙磺舒。使用别嘌醇时，应从低剂量开始，肾功能正常者起始剂量为0.1g/d，肾功能不全时剂量应更低，逐渐增加剂量，密切监视有无超敏反应出现。使用苯溴马隆时，应从低剂量开始，过程中增加饮水量，碱化尿液，避免与其他肝损害药物同时使用。医生应根据患者具体情况，有针对性的使用以上降尿酸药物，并在用药过程中警惕可能出现的肝、肾毒性和其他副反应。2016中国痛风诊疗指南推荐2017中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南抑制尿酸生成药物促进尿酸排泄药物别嘌醇非布司他苯溴马隆CKD非透析期建议HLA-B5801基因检测，起始剂量100mg/d，逐渐增加剂量，剂量根据eGFR调整起始剂量20-40mg/d，最大剂量80mg/d，轻中度肾功能减退患者无需调整剂量肾功能正常推荐剂量50-100mg/deGFR30-60推荐剂量50mg/deGFR30慎用透析起始剂量隔天100mg，透析后使用起始剂量5-10mg/d,最大剂量40mg/d禁用肾移植根据血清尿酸水平和肌酐水平调整剂量eGFR30时无需调整剂量肾功能正常或接近正常移植受者，可使用禁用正接受硫唑嘌呤/巯嘌呤治疗肾结石和急性尿酸性肾病1.中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017）中华医学杂志2017,97(25):1927-19362017中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识中华肾脏病杂志2017,33（6）:463-469.CKD患者高尿酸血症的治疗时机和靶目标降尿酸药物的作用机制及指南推荐非布司他的循证医学主要内容213试验目的：评价痛风患者长期服用非布司他进行降尿酸治疗对于肾功能的影响评价指标：入组患者在服用非布司他进行降尿酸治疗后，血尿酸和肾功能较基线的变化情况纳入116例患者，平均尿酸值582μmol/L（7.7-16.1）；平均eGFR：65.8ml/min；肌酐平均值1.3mg/dl(0.8-1.9)；其中76例有超过5年的痛风史随访5年非布司他剂量依次递增为40/80/120mg,使患者的血尿酸维持在180μmol/L血尿酸360μmol/LJClinRheumatol.Volume17,Number1,January2011评价痛风患者长期使用非布司他肾功能的临床研究（FOCUS研究）JClinRheumatol.Volume17,Number1,January2011Table2.肾脏功能及SUASUA,SUA相对基线eGFRbyeGFRbysCr,mg/dL改变百分比MDRD,mL/minCKD-EPI,mL/minmg/dl基线(n=116)9.7(1.5)--65.8(13.0)66.6(14.2)1.3(0.2)第1年a(n=115)5.1(1.3)-46.6(13.4)65.7(13.2)66.4(14.5)1.2(0.2)第2年(n=84)5.1b(1.5)-46.7b(17.2)66.0(11.7)66.7(13.3)1.2(0.1)第3年(n=71)5.0(1.3)-47.8(15.4)63.2(11.6)63.7(13.1)1.3(0.2)第4年(n=67)4.7b(1.1)-51.3b(13.9)64.2(12.2)64.6(13.7)1.3(0.2)第5年(n=60)4.8(1.4)-49.7(15.1)65.0(12.6)65.4(14.3)1.3(0.2)值取标准差平均值a第1年不包含试验初始的28天35b一名参与者第2年和第4年没有SUA值.受试者SUA,eGFR和sCr的情况JClinRheumatol.Volume17,Number1,January2011表3.sUA自基线改变对eGFR改变的影响sUA自基线的平均变化(mg/dL)≤33to≤44to≤55to≤66nMean(95%CI)SDnMean(95%CI)SDnMean(95%CI)SDnMean(95%CI)SDnMean(95%CI)SD基线eGFR,1967.315.311771.114.073265.79.182167.913.392659.513.10ml/min改变第1年19-2.2(-4.8to0.4)5.3917-0.4(-5.5to4.8)10.02320.5(-2.1to3.1)7.2021-1.4(-6.4to3.6)10.96262.0(-1.3to5.3)8.19第2年11-3.6(-8.7to1.4)7.5411-4.8(-9.2to0.4)6.59242.8(0.2to5.4)6.1918-3.7(-9.1to1.8)10.98194.3(0.5to8.2)8.01第3年8-4.6(-11.3to2.1)8.038-2.8(-6.8to1.3)4.8022-1.5(-4.6to1.7)7.0916-6.7(-14.6to1.3)14.9017-0.3(-5.2to4.6)9.54第4年7-8.4(-18.4to1.5)10.778-0.5(-6.3to5.3)6.9721-1.7(-5.5to2.2)10.5214-2.9(-6.5to0.8)6.40162.3(-2.5to7.0)8.83第5年5-10.8(-19.6to-2.0)7.058-2.0(-7.9to3.9)7.0119-1.5(-6.6to3.5)10.52140.6(-5.7to7.0)11.04140.5(-4.5to5.5)8.59受试者△eGFR和△sUA的相关性JClinRheumatol.Volume17,Number1,January2011eGFR自基线的平均改变（mL/min）基线第1年第2年第3年第4年第5年GFR正常生理性下降平均3＜ΔSUA≤4mg/dL，n=17平均5＜ΔSUA≤6mg/dL，n=21平均ΔsUA≤3mg/dL，n=19平均4＜ΔsUA≤5mg/dL，n=32平均ΔsUA＞6mg/dL，n=26受试者△eGFR和△sUA的相关性对于痛风合并CKD人群，尿酸下降幅度越大，eGFR下降幅度越小，肾脏保护越好非布司他III期临床试验（CONFIRMS）试验目的：比较非布司他与别嘌呤醇的疗效及安全性，尤其对轻、中度肾损害病人（占病例数的65%）的临床疗效及安全性试验终点：比较三组受试者（包含轻中度CKD患者）在试验结束时尿酸值＜360μmol/l的患者比例纳入尿酸值≥480μmol/l的2269例痛风患者，随访6个月随机分为3组：•非布司他40mg组•非布司他80mg组•别嘌呤醇组：300mg（轻中度肾损害病人减量为200mg）Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63非布司他III期临床试验结果（所有患者）非布司他III期临床试验结果（CKD患者)对于轻中度CKD患者，非布司他40mg组降尿酸的达标率显著优于别嘌呤醇组ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63非布司他III期临床试验（CONFIRMS）非布司他对痛风结节的影响——与别嘌呤醇对照TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194研究对象：760例，其中156例有痛风结节，血尿酸水平≥480umol/L随机分为3组：-别嘌呤醇300mg组-非布司