药理学课件41-抗结核药与抗麻风药

抗结核病药与抗麻风病药2第一节抗结核病药（antituberculosisdrugs）3结核病概述旧称痨病：结核杆菌感染所致的慢性传染性疾病；以肺结核最常见，结核性脑膜炎，肾、肠、骨结核；感染率：世界上1/3人感染，70%在亚洲发病率：感染人群的1/10每年新增病患者约800万~1000万，死亡人数约200万~300万;结核病患者有80%是青壮年，90%以上在中低收入国家；全球来看，每4秒钟有人感染、每10秒钟有人死于结核;一个结核病人如果未得到治疗，一年可能传染10到15个人。世界防治结核病日：3月24日4结核病的传播途径---呼吸道5结核病的症状及危害咳嗽胸痛咯血低热咳痰5大症状盗汗、疲乏、食欲减退等6我国是世界上22个结核病高负担国家之一，现有结核患者约500万人，结核病患者数量居世界第二位，其中80%的患者在农村。死亡率在传染性疾病中高居第一位。目前，我国已经实行对传染性肺结核病人进行免费检查和免费抗结核药物治疗。“防治结核，坚持不懈”7结核杆菌的发现1882年发现结核杆菌（MycobecteriumTuberculosis，TB），一类细长弯曲的杆菌，因有分枝生长的趋势而命名。20世纪初，结核病如同癌症一样，是医学界的一大难题。结核杆菌：蓝色素染色德国，科赫81.细胞壁富含脂质（分枝菌酸），药物不易穿透；2.细菌繁殖特点：快速繁殖菌：空洞损害组织间断缓慢繁殖菌：干酪样病灶组织缓慢繁殖菌：巨噬细胞或单核细胞3.生长缓慢，甚至常年处于休眠状态；4.常生活在巨噬细胞或纤维化结核病灶内，药物不易接近。结核杆菌特点：9抗结核病药（antituberculosisdrugs)•20世纪30年代：休息、营养饮食、自身抵抗力•30-50s：疗养+物理方法，压缩肺组织•1944年：链霉素--结核杆菌•1945年：链霉素用于临床•1950s`：异烟肼等化疗药--新时代•1970s`：利福平，短程化疗•“全程督导短程化学治疗”（DOTS）10药物分类•第一线抗结核药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇吡嗪酰胺、链霉素等•第二线抗结核药：对氨水杨酸、乙硫异烟胺丙硫异烟胺、卷曲霉素卡那霉素、阿米卡星等11异烟肼（isoniazid，INH，雷米封，Rimifon）异烟酸的衍生物，结构中含有吡啶环和肼基，是其抗结核杆菌的活性基团。优点：作用强、疗效高、毒性小性质稳定、价廉、口服方便是抗结核病的首选药12【药动学】1.给药途径广：po、im、v、腔内。2、穿透力强，体内分布均匀。①可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌②透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织③脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3.主经肝乙酰化转移酶水解为乙酰异烟肼、异烟酸等。大部分代谢物及小量原形经肾排.13【抗菌作用】仅对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌力强，对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌、缓慢繁殖菌皆有杀菌作用。单用时易致耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药性。与其他抗结核药联用，能延缓耐药性发生，增强疗效。14【抗菌机制】（尚未完全阐明）1.是前体药，经活化后抑制TB细胞壁分枝菌酸合成。2.抑制结核杆菌DNA的合成3.抑制膜磷脂的合成→结核菌膜通透性↑→细菌无法生存4.影响糖酵解15前体药活化型药＋细菌的β-酮脂酰载体蛋白合成酶↓复合体↓抑制分枝菌酸酶活性↓抑制分枝菌酸合成分枝菌酸是结核杆菌细胞壁特有的重要成分，故异烟肼对其他细菌无作用过氧化氢－过氧化酶16【临床应用】全身各个部位、各种类型结核病首选药17【不良反应】少，与用药剂量和疗程有关1.神经系统毒性：⑴周围神经炎：多见于VB6缺乏者及慢乙酰化型患者。出现四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，随后出现肌肉萎缩。⑵中枢神经系统毒性：用药过量所致，出现头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致中毒性脑病或精神病。18机制：异烟肼与Vit.B6结构相似，竞争同一酶系；或两者结合成异烟腙，从尿排泄增多，Vit.B6缺乏。导致GABA生成减少，神经系统兴奋性提高。防治：同服Vit.B6，异烟肼中毒可用等量的Vit.B6对抗。有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用192.肝毒性：35岁以上或快代谢型患者多见。机制：可能与异烟肼的毒性乙酰化代谢产物有关。表现：转氨酶升高，黄疸，肝小叶坏死等。防治：用药期间应定期检查肝功能，肝病患者慎用。用药期间禁饮酒。3.过敏反应：发热、皮疹、狼疮样综合征等。21利福平（rifampin，RFP，甲哌利福霉素Rifampicin）•是人工半合成的力复霉素类衍生物•为橘红色结晶性粉末•优点：高效低毒、口服方便等22【药动学】1.p.o吸收好。2.分布广泛，穿透力强，可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度。3.肝脏代谢，主要代谢物为脱乙酰基利福平，仍具抗菌活性（为利福平的1/10）。主要经胆汁排泄，形成肠肝循环，胆汁中浓度高。4.药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红色。23【抗菌作用】广谱，杀菌。抗结核作用≈异烟肼，﹥链霉素1.对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭2.对多种G＋菌（特别是金葡菌）G－球菌（如脑膜炎奈瑟菌）G－杆菌（大肠、变形、流感杆菌）：强大抗菌3.沙眼衣原体和沙眼病毒：抑制24【作用机制】特异性地抑制敏感菌依赖DNA的RNA多聚酶（β-亚单位）→阻碍mRNA合成对人和动物细胞的RNA多聚酶则无影响25【耐药性】•单用易致致耐药性•与其它抗结核药之间无交叉耐药性•治疗结核病时不宜单用•耐药机制：RNA多聚酶的β-亚单位基因突变→利福平不能与之结合26【临床应用】1.主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者2.麻风病3.预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎4.耐药性金葡菌及其他敏感菌所致的感染5.重症胆道感染6.局部应用：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎271.胃肠道刺激症状（较常见）；2.少数病人可见肝脏损害而出现黄疸、肝大，停药后可恢复。在慢性肝病、酒精中毒患者和老年人单用利福平或与异烟肼联用时，肝损伤发生率增加。肝功能严重不全、胆道阻塞者及妊娠3个月以内的孕妇禁用。用药期间应检查肝功能。3.少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、头晕、运动失调等；【不良反应】多，发生率低284.“流感综合征”（发热、头痛、肌肉酸痛等症状）。常见于间断给药（每周2次以下）或每日剂量超过1.2g时，应避免此种方式。5.致畸。利福平是肝药酶的强诱导剂，可加速许多药物的代谢，影响与其同时应用的药物的作用。29【药物相互作用】•1.诱导肝药酶，加速自身和其他药物代谢：如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼洛尔、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴比妥类药、氟烷（吸入麻醉药）、茶碱等•2.PAS可延缓利福平的吸收•3.与异烟肼或PAS合用可增加肝毒性30乙胺丁醇（ethambutol)1.抗菌作用特点•抗TB作用低于异烟肼、利福平和链霉素。对其他微生物几无作用。•对链霉素或异烟肼等有耐药性的结核杆菌仍有效。•单用易产生耐药性，但形成缓慢•抗菌机制：与二价金属离子如Mg2+结合，阻止菌体内亚精胺与Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成，达到抑菌作用。312.临床应用与异烟肼或利福平合用治疗各型各型肺结核及肺外结核。3.不良反应少球后视神经炎：弱视、视野缩小和红绿色盲。其发生率与剂量有关，剂量越大，发生率越高，目前所用治疗量已很少见，即使出现也很轻微，停药后可恢复。应定期检查视力。偶见胃肠道反应、过敏反应、高尿酸血症等32链霉素(streptomycin)特点：1.第一个临床有效的抗结核病药，体外杀菌，体内抑菌2.作用﹤异烟肼和利福平3.穿透力差，不能进入活细胞，不易渗入纤维化、干酪及厚壁空洞病灶，故作用较弱。4.常与其它药合用治疗重症结核病，如播散性结核或结核性脑膜炎。缺点：1.毒性大2.易耐药33吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）1.酸性环境中抑制和杀灭抗菌。2.被巨噬细胞或单核细胞摄取，对缓慢繁殖菌发挥抗菌作用。3.短程、联合用药的重要成分。4.单独应用易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药。5.大剂量、时间长可出现肝损害和抑制尿酸排泄诱发痛风。34对氨基水杨酸（para-aminosalicylicacid，PAS）1.二线药物，单用意义不大，耐药性产生缓慢。2.与异烟肼和链霉素合用，可延缓耐药性产生。3.遇光分解，避光保存，注射剂应新鲜配制。4.毒性低，但不良反应发生率高，如胃肠道反应、过敏反应等。35抗结核药的用药原则1、早期用药早期菌处于繁殖期，药物敏感。病灶血液循环好，药易渗入。病人体质尚好，抵抗力尚强。2、联合用药（1）疗效（2）延缓耐药性产生（3）毒性（适当降低单药剂量）早期、联合、适量、规律、全程363.适量剂量适当以保证疗效和避免毒性病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗4、坚持全疗程规律用药疗程：（1）长疗程法（18个月）（2）短程疗法（6个月）规律：不能时用时停或中途换药、更改用量、停药过早等以免影响疗效。37第二节抗麻风病药麻风病是由麻风分枝杆菌引起的慢性传染性疾病，其病变主要损害皮肤、黏膜和周围神经。中晚期病变可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。38氨苯砜(dapsone，二氨二苯砜，DDS)1.抗菌作用对麻风杆菌有较强的抑菌作用抗菌机制与磺胺类药相似403.临床应用治疗各型麻风病的首选药。患者服用3～6月后，症状即可改善，粘膜病变好转，皮肤及神经损害恢复。细菌完全消失需1～3年，瘤型患者细菌消失则需要较长时间，需终生用药。414.不良反应溶血性贫血、紫绀和高铁血红蛋白血症：较常见麻风反应42“砜综合征”：治疗早期或药物增量过快引起，表现为麻疹样或猩红热样皮疹，严重者出现高热，剥脱性皮炎、肝坏死性黄疸、淋巴结肿大、蛋白尿等，应立即停药。可能机制：机体对菌体裂解产生的磷脂类颗粒所致的过敏反应，可能是预后良好的表现。防治：应定期检查血象和肝、肾功能禁忌症：严重贫血、G-6-PD缺乏、肝肾疾患和对砜类过敏者禁用43小结一线抗结核病药：异烟肼利福平链霉素乙胺丁醇吡嗪酰胺抗结核药应用原则：早期、联合、适量、全程、规律用药