生物药剂学与药物动力学

一、药物动力学概述（1）、药物动力学研究的内容有哪些？答：（1）药物动力学的建立；（2）预测不同给药方案下的血浆、组织和尿液的药物浓度；（3）探讨药物浓度与药物疗效或毒性之间的关系；（4）估算药物和/或代谢物的可能积蓄；（5）探讨药物结构与药物动力学及药效学之间的关系；（6）探讨生理或疾病的变化如何影响药物的吸收、分布与消除；（7）探讨药物极性因素与药物动力学之间的关系，开发新型给药系统；（8）根据药物动力学参数进行临床药物治疗方案的确定；（9）从药物动力学观点对药物质量进行认识和评价；（10）新药的生物利用度和生物等效性研究。（2）、简述常用的药物动力学参数及其意义。答：（1）生物半衰期t1/2：可判断药物在体内的停留时间；（2）消除速率常数K：可衡量药物从体内消除的快慢；（3）表观分布容积V：课评价药物在体内分布的程度，判断药物在体内的积蓄情况；（4）消除速率CL：为K与V的综合参数，具有生理学意义，可判断消除器官的功能；（5）给药曲线下面积AUC：可评价血管外给药物制剂药物在体内吸收总量的大小。（3）、简述影响药物分布的因素。答：（1）组织器官血流量；（2）血管的通透性；（3）药物与血浆蛋白的结合率；（4）药物与组织亲和力；（5）药物相互作用；（6）药物理化性质；（7）药物剂型因素。（4）、建立药物动力学模型有什么意义？一室模型与二室模型有什么区别？答：建立药物动力学模型并不具有解剖学和生理学意义，它是将整个机体按药物转运速率特征划分为若干个独立的隔室，这些隔室连接起来构成一个完整的系统，反映药物在机体的动力学特征，称为隔室模型。（5）为什么同一药物在不同的文献报道中会出现不同模型的报到？答：（6）药物动力学的速度类型有哪些？简述一级动力学的特点。答：速度类型有一级速率过程、零级速率过程、非线性速率过程。一级动力学的特点是：（1）药物的生物半衰期与给药剂量无关；（2）一次给药的血药浓度—时间曲线下面积与给药剂量成正比；（3）一次给药情况下，尿药排泄量与给药剂量成正比。（7）如何理解表观分布容积中“表观”的含义？表观分布容积有没有上下限？答：表观，因为它并不代表有生理意义的真正容积。而它的比值是时间的函数。由于分配容积大小可推测药物在体内分布及结合情况，故它有广泛的实用意义。（Vd）值大，其药理意义是提示该药分布广或者是药物与生物高分子有大量结合，亦或两者兼有之。（8）如果一种药物分不到一室模型中，是否意味着组织中没有药物？答：（9）简述药物的体内过程。答：药物字用药部位被吸入（静脉注射则直接进入）血液循环，然后分布与各组织器官、组织间隙或细胞内，有些药物则在血浆、组织中与蛋白质结合，或者在各组织（主要是肝脏）发生化学反应而被代谢，最后药物可通过各种途径离开机体，及吸收、分布、代谢和排泄过程，其中，药物的吸收、分布和排泄过程没有结构的变化，只有部位的变化，统称为转运。而代谢与排泄过程反映原形药物从循环中的消失，合称为消除。另外，分布、代谢和排泄过程常被统称为处置。二、单室模型（1）尿药速度法与总量减去法在求算药物动力学参数时各自的优缺点有哪些？答：药物速度法有点在于集尿时间较总量法短，同时若丢失一两分鸟样也不影响，缺点则因近似于市场计算造成对对照实验误差因素较为敏感，计算的参数精确度较差；而总量法数据描点不像速度法那样散乱，计算的参数较精确，但该法要求得到总尿量，因此，集尿时间长，至少5~7个半衰期，对半衰期长的药物的实验较不方便，且实验过程中不得损失一份尿样，有局限性。（2）应用尿药浓度法的前提条件有哪些？答：（1）有足够量的原形药物从尿中排除；（2）尿中原形药物出现的速度与体内当时的药量成正比，即药物的肾排泄过程符合以一级速率过程。尿药排泄数据处理方法有速度法和亏量法。（3）单室模型药物静脉滴注为什么会产生稳态？答：在静脉滴注给药初期，血药浓度迅速上升，随着静脉滴注的时间的延长，血药浓度上升速度趋于缓慢，最后血药浓度趋于一个恒定浓度，此时的血药浓度值称为稳态血药浓度，所以会产生稳态。（4）分析单室模型血管外给药血药浓度-时间曲线特征及产生原因。答：单室模型血管外给药C-t曲线的形状随K及Ka大小不同而不同。如果一种药物在体内吸收很快，而在体内消除较慢的时候，则出现给药后血药浓度迅速上升，很快达到一个最大值，随后血药浓度逐渐下降，应用微积分求极值的知识，可证明血管外给药的血药浓度-时间曲线为单峰曲线。在该曲线中，一般将峰左边称为吸收相，此时段曲线呈上升状态，主要体现药物的吸收情况；峰的右边称为吸收后相，此时间吸收速度小于消除速度，血药浓度呈下降趋势；末端曲线称为消除相，此时间吸收基本结束，体内药量基本上仅进行消除过程，因此主要反应药物的消除情况。（5）简述单室模型血管外给药应用残数法求算药动学参数的基本方法。答：建立单室模型药物血管外给药零级释放和一级释放的药物动力学，探讨以剂型中药物的释放动力学和活性药物固有的吸收、分布、清除动力学参数为基础的血管外给药零级释放和一级释放血药动力学。方法以拉氏变换解微分方程和隔室模型分析等经典的药物动力学方法，分析单室模型药物血管外给药零级释放和一级释放在释放阶段和释放完成后的药物动力学。结果得到了零级释放和一级释放在释放期间和释放结束后的血药动力学。结论建立了单室模型药物血管外给药零级释放和一级释放的药物动力学。由于零级释放与一级释放是基本的释放模式，零级释放和一级释放药物动力学理论是建立和理解缓释、控释制剂药物动力学的基础。（6）静脉滴注为什么要给予负荷剂量？答：为了使血药浓度迅速达到或接近稳态血药浓度Css，快速发挥药效，在静脉滴注开始时，需要静脉注射一个负荷剂量，亦称首剂量。（7）某单室模型药物，据文献报道其生物半衰期为2~3h。今有其口服片剂，请设计采用尿药浓度法测定药动学参数的实验方案。答：三、多室模型（1）隔室模型判别的方法有哪些？答：(1)作图判断；（2）用残差平方和与甲醛残差平方和判据判断；(3)用拟合度判断；（4）AIC法；（5）F检验；（6）血药浓度-时间数据拟合原理；（7）曲线拟合应用举例。（2）二室模型静脉注射血药法求算药动学参数的基本步骤？答：（1）模型的建立（2）血药浓度与时间关系（3）药动学参数估算（3）试述口服给药二室模型药物的血药浓度-时间曲线的特征。答：（1）吸收相：给药初期药物浓度持续上升，药物吸收过程占主导地位，分布和消除对血药浓度的影响较小；（2）分布相：吸收至一定程度后，以药物从中央室向周边室的转运为主，药物分布是主要过程，药物浓度开始下降；（3）消除相：药物浓度逐渐降低，吸收过程基本完成，中央室与周边室的分布趋于平衡，体内过程以消除为主。（4）隔室模型的确定受哪些因素的影响？答：①给药途径②药物的吸收速度③采样点及采样周期的时间安排④血药浓度测定分析方法的灵敏度等因素四、多剂量给药（1）多剂量给呀为什么会达到稳态？答：对于多剂量给药，如果给药间隔时间大于药物消除半衰期的7倍，在下一次给药前体内药物已消除完全，药物在体内的经时过程与单剂量给药相同。如果给药间隔较短，下一次给药前体内的药物尚未消除完全，体内药量在多次给药后会逐渐蓄积，随着不断给药，体内药量不断增加，经过一定时间后体内药量不再增加，达到稳态。（2）血药浓度波动程度的表示方法有哪些？答：（1）波动百分数；（2）波动度；（3）血药浓度变化率。五、非线性药物动力学（1）非线性药物动力学的特点有哪些？答：（1）药物消除速率结合Michaelis-Menten方程，即低剂量时为一级动力学，高剂量时为零级动力学；（2）药物消除半衰期随剂量增加而增加；（3）血药浓度、AUC与剂量不成正比；（4）其他药物可竞争酶或载体系统，影响药物的动力学过程；（5）药物代谢的组成、比例可因剂量变化而变化。（2）如何判别非线性药物动力学的特征？答：看动力学参数是否随剂量不同而改变，为了识别那些药物体内存在非线性动力学特征，可静脉注射不同剂量（高中低三种剂量）得到各个剂量下的一系列需要浓度——时间下面积数据进行处理得到：（1）以各剂量AUC相对应的剂量作图，若AUC呈线性关系，则为线性动力学，否则为非线性动力学。（2）将每个浓度数据除以给药剂量以单位剂量下血药浓度对时间作图，所的曲线若明显不重叠，则可能存在非线性过程。（3）绘制各剂量血药浓度—时间曲线，如果不同浓度剂量下的剂量下的血药浓度-时间曲线相互平行，表明在该剂量范围内为线性药物动力学过程，否则为非线性动力学过程。（4）计算各给药剂量的动力学参数（按线性药物动力学模型计算）并进行比较，若动力学参数t1/2,K,CL等因剂量大小而改变，则为非线性过程。（5）分析不同给药剂量尿排泄产物的组成，若代谢物的组成随剂量不同而改变，则判定该消除过程是非线性的。（3）比较常见的药物动力学参数，讨论线性与非线性药物动力学性质的异同。答：线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比。在线性药物动力学中，药物的生物半衰期、消除速度常数及清除率与剂量无关，血药浓度．时间曲线下面积与剂量成正比关系，当剂量改变时，其相应时间点上的血药浓度与剂量成正比地改变等。而非线性药物动力学则表现为血药浓度及血药浓度一时间曲线下面积与剂量不成正比，药物动力学参数如生物半衰期、清除率等表现为剂量依赖性。（4）具有非线性动力学性质的药物为什么要进行治疗药物监测？答：（5）线性与非线性之间相互转化的条件？答：（6）具有非线性动力学特征的药物是否在体内表现出非线性的动力学性质答：目前要求进行生物利用度的药物的药物作用有哪些答：生物利用度或生物等效性研究，反映了药物制剂的生物学标准，对临床疗效提供直接的证明。目前实际要求进行生物利用度药物主要有：新型的药物产品，特别是口服制剂（有可能存在吸收上的问题）；改变剂型的产品（新剂型的生物利用度是否高于或至少等于原剂型）；改变处方与工艺的产品（衡量新处方、新工艺的合理性）简述生物利用度研究的基本内容。答：生物利用度的研究的基本内容包含以下几个方面：1、生物利用度参数的设定；2、研究对象的选择；3、给药方案的制定；4、分析用体液的选择；5、取样时间及要求；6、试验分组与交叉试验的安排。简述影响口服吸收的主要因素。答：1、消化系统因素：胃肠液的成分与性质；胃排空和胃空数率；肠内运动；食物的影响和胃肠道代谢的影响。2、循环系统因素：胃肠血流速度；肝首过效应；淋巴循环。3、疾病因素生物药剂学研究的剂型因素有哪些。答：药物的剂型因素不止注射剂、片剂、软膏剂等剂型的概念。而且包括与剂型有关的各种因素，如：药物的理化性质（粒径、晶型、溶解度、溶解速度、化学稳定性等）、制剂处方（辅料、附加剂的性质及配方）、制备工艺、以及处方中药物配伍及相互作用。生物药剂学研究的目的。答：正确评价药剂质量；设计合理的剂型、处方、生产工艺；为临床合理用药提供科学依据；使药物发挥最佳的治疗作用。简述PH-非配学说的意义及适用范围。答：PH-分配学说认为胃肠道内已溶解的药物的吸收会受药物的解离状态和脂溶性的影响，即药物的吸收取决于药物在胃肠道内的解离状态和油/水分配系数高，即脂溶性较高的药物容易被吸收。其适用范围是被动扩散的药物。简述影响注射给药药物吸收的主要因素。答：1、机体的生理因素：血流量；血流速度。其中，注射部位的血流状态是影响皮下或肌内注射吸收的主要生理因素。2、药物的理化性质：药物的分子量，一般200~800比较容易吸收；药物的油/水分配系数；药物的解离与蛋白结合；3、剂型因素：注射剂中药物的释放速率排序为：水溶液水混悬液油溶液油/水乳剂水/油乳剂油混悬液：溶液型注射剂；混悬型注射剂；乳剂型注射剂。简述影响透皮给药药物吸收的主要因素。答：1、生理因素：皮肤的渗透性；皮肤的水合作用；微生物的降解作用；皮肤的代谢作用；温度的影响；2、药物因素：药物的分子量，分子量大于600的物质几乎不能透过角质层；药物的熔点；药物的溶解性；药物的解离形式；3、剂型因素：药物从剂型中的释放；分散介质的影响；PH的影响；吸收促进剂的影响；皮肤渗透率是经皮给药系统中的重要工作；4