PBPK模型构建与应用

111大连化学物理研究所药用资源开发组Sep28th,2009PBPK模型构建与应用艾纯芝LabofPharmaceuticalResourceDiscoveryDalianInstituteofChemicalPhysics,theChineseAcademyofSciences曲线下面积(AUC)反映吸收过程反映消除过程(代谢和排泄)消除半衰期：血药浓度下降一半的时间药代动力学参数213大连化学物理研究所药用资源开发组房室（Compartment）•房室模型理论从速率角度出发，建立一个数学模型来模拟机体.Drugdisposition§一个中央室+n个外周室(n≧1)§中央室由药物浓度最高的组织构成(血液、肝脏等)§外周室由浓度较低的组织构成14大连化学物理研究所药用资源开发组传统药代动力学研究策略（Pharmacokinetics，PK）SampleanalysisPKoutcome药效浓度给药剂量毒效浓度DrugdispositionDrugadministration传统药代动力学的研究流程315大连化学物理研究所药用资源开发组种间放大（Interspeciesscaling）非等容放大(Allometricscaling)：基于生物界的“幂律关系(powerlaw)”Y=aWbW(Bodyweightofvariousspecies)PKlogY=loga+blogW生理解剖体系代谢基因型和表型组织成分如蛋白种类PK决定因素不同：直接放大，误差极大Toobtain“a”and“b”:plotthebodyweightofthespecies(atleast3species)vsparameterofinterestsuchasclearance.16大连化学物理研究所药用资源开发组传统药代动力学的局限性(Pharmacokinetics，PK）传统药代动力学存在的问题动力学房室高度简化，缺乏生理意义,因而种间放大时会受限；无法给出药物在机体组织（尤其靶组织）中的浓度-时间关系；不能反映生理参数的变化（病理状态、生理节律性变化）对药物在机体内吸收、分布、代谢及排泄的影响。417大连化学物理研究所药用资源开发组生理药代动力学研究策略生理药代动力学（Physiologicallybasedpharma-cokinetis,PBPK）PBPK的研究策略18大连化学物理研究所药用资源开发组PBPK与种间放大CoutCinlungheartAdiposetissueVenousbloodCoutCinQAQAQVQVarterialbloodmetabolismLiverGutSpleenQspQguQspQhaQguQhvRichlyperfusedtissuesPoorlyperfusedtissuesQAQAQVQVPBPKmodelRatHuman519大连化学物理研究所药用资源开发组生理药代动力学Physiologicallybasedpharmacokinetis,PBPK）PBPK的优势生理房室由组织/器官构成，克服了传统PK房室无生理意义的缺陷；在此基础上，将动物所建立的模型外推到人；同时给出药物在机体血浆及房室组织中的浓度-时间关系；模型输入参数含生理参数，可动态反映生理参数的变化对药物在机体内吸收、分布、代谢及排泄的影响。110大连化学物理研究所药用资源开发组PBPK生理房室与传统经验房室模型的比较生理房室模型与经验房室模型的比较6111大连化学物理研究所药用资源开发组PBPK的构成模型参数生理参数生化参数理化参数PK参数模型结构确定生理房室结构模拟与验证建立数学模型（微分方程组）进行数学模拟完成模型评价112大连化学物理研究所药用资源开发组PBPK模型的房室结构确定•文献调研：受试化合物的理化性质、靶组织及潜在的分布器官（生理房室）；•建模原则“Complicators”原则：即“大”而“全”的原则；“KIS”(KeepItasSimpleasPossible)原则：只考虑主要的分布/代谢器官，合并不参予药物处置的组织。•模型结构的确定：基本准则：基于解剖生理结构，以体循环为主线；以生理房室为中心；兼顾所有与药物分布及代谢相关的器官（如肝脏）。7113大连化学物理研究所药用资源开发组PBPK模型的构建PBPK模型的参数确定生理参数Vn;Vph;VwVtis;Qtis;Qar;QveCLint/CLH生化参数Vm;Km,理化参数Po:w;pKa;fuPt:pPK参数C0;Cp-t/Ct-t文献获取实验获取114大连化学物理研究所药用资源开发组CalculationofPt:pandCLHtpphpwpphpnpwvophtwtphtntwvoptfufuVoVVVKVoVVVKP7.13.07.13.0:::公式1：'int'intCLfQCLfQCLuuH公式2：PatrickPoulin,etal.JOURNALOFPHARMACEUTICALSCIENCES,VOL.90,NO.4,APRIL2001t=组织p=血浆Kvo:w=(Po:w(非脂肪组织)、D*vo:w(脂肪组织))V=组织中中性脂质、膦脂、水的容积分数fu=游离分数fut=1/(1+((1-fup)/fup)*0.5)Fut=1(脂肪组织)8115大连化学物理研究所药用资源开发组PBPK模型的参数确定动物生理数据（一）------6.8-Venousblood------13.6-Arterialblood------2.0-Kidneys------2.5-Testes------1.1-Stomach-17500----10.0-Adipose-4000------Bone-3000------Tendon-2600----43.8-Skin-26000----125.0-Muscle-1500------Portal-5500------Blood100053610033181.51.20.12Lung14-11.20.50.05-0.004Adrenals180-25810.75-0.1Spleen3303308018.551.01.00.08Heart3103105025132.02.00.32Kidneys180018003201507710.011.01.75Liver140014008090141.801.20.36Brain15111171Reference70kg70kg10kg5kg2.5kg0.25kg0.25kg0.02kggHumanDogRhesusmonkeyRabbitRatMouseOrganWeights相关实验动物组织重量的参考数据116大连化学物理研究所药用资源开发组动物生理数据（二）280----0.80---Lymphodes84----1.15---pancreas5400520090036716512-13.51.7Totalblood07800-500110--40.02.9Skin-1000012200--120-27.010.0-Adipose350003500033000553025001350112.0-24510.0MuscleSkeletal165016504802301208.8-11.31.5Gut-11701170120-17--2.10.1Lungs19219236-10.53-1.30.1Spleen-310267120176--1.20.095Heart3102803106030152.0-3.70.34Kidneys1690169015004801351009.0612.019.61.3Liver14501450150072--1.5-1.2-Brain-3000515224110--7.81.0Plasmavolume(ml)-1820027601040625--74.2-Extracellularfluid(ml)-23800327624251165--92.8-Intracellularfluid(ml)-42000603634651790--167.014.5Totalbodywater(ml)3191113411Reference70kg10kg5kg2.5kg0.22kg0.25kg0.25kg0.02kgmlHumanDogMonkeyRabbitRatMouseOrganvolumes相关实验动物组织及体液体积的参考数据9117大连化学物理研究所药用资源开发组动物生理数据（三）1.00-----Plasma-0.000830.001470.960.0272-VenousBlood-0.000830.001470.960.0272-ArteryBlood0.2640.01360.00770.7710.0020.02Spleen0.4620.0180.02390.6510.190.058Skin0.1150.0090.010.7560.4040.278Muscle0.4840.0140.02190.790.0050.235·BW0.75·103Lung0.1590.03030.01380.7050.03660.175Liver0.3460.02840.01230.7710.00730.141Kidney0.1560.01180.0140.7790.00330.049Heart0.390.01380.02920.7490.0270.131GITract0.1620.05330.03920.7880.00570.02Brain0.420.00270.02730.4460.041480.112Bone0.1750.0020.8530.120.0760.07Adipose622222Reference[fractionofwettissues][fractionofwettissueweight][fractionofwettissueweight][fractionofwettissueweight][fractionoftotalbodyweight][fractionofcardiacoutputinml/min]%VeisVphVnlVwVtQtTissuesTissueCompositionDataPhysiologicalData大鼠组织血流量及生理组成参考数据118大连化学物理研究所药用资源开发组BasicDifferentialEquationsforConcentration-Time,,/venousplasmavenousbloodddtdCCdtBP/(/)tissuetissuetissuetissuetissuearterialtpBPdCCVCQQEdtP,,,11ntissueivenoustissueivvenousbloodicardiacCQCKQ,/(/)tissuevenoustissuetpBPCCP10119大连化学物理研究所药用资源开发组PBPK数学模型的建立与模拟tissuetissuetissuetissueabtissuetissuedCCVQCQdtRint,tissuerinsicunboundtissuetissuetissuetissuetissueabtissueCLCdCCVQCQdtRlungvenoustissuevenousvenoustissueivtissueCdCVQQCKdtR血液组织：非清除组织：清除组织（肝脏）：PBPK数学模型TrendsPharmacolSci.2008,29(4):186-91.lunglungarteriallunglungarteria