2014-5抗微生物药物概论

第五章抗微生物药物概论2019/11/281第五章抗微生物药物概论2019/11/282[基本要求]掌握：抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指数及抗菌后效应的概念；抗菌药物的作用机制。熟悉：抗微生物药物的合理应用。了解：细菌的耐药性。2019/11/283病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性机体第一节常用术语2019/11/284化学治疗：对细菌和其他微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗。化学治疗药物：包括抗病原微生物药、抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药。化疗药物抗恶性肿瘤药抗寄生虫药抗病原微生物药物抗真菌药抗病毒药抗菌药第一节常用术语2019/11/285抗菌药物（antibioticdrugs）：具有抑制或杀灭病原菌能力的化学物质，包括抗生素和人工合成抗菌药物抗生素（antibiotics）：指某些微生物产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质，如青霉素等第一节常用术语2019/11/286抗菌谱（antibacterialspectrum）：药物抑制或杀灭病原微生物的范围窄谱抗菌药：仅作用于单个菌种或者某些菌属。如异烟肼仅对结核杆菌有效广谱抗菌药：抗菌谱广泛者。如四环素和氯霉素抑制革兰氏阳性和阴性菌以及支原体、衣原体、立克次氏体及某些原虫等第一节常用术语2019/11/287抗菌活性：药物抑制或杀灭病原菌的能力最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration,MIC）：能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度最低杀菌浓度（minimalbactericidalconcentration，MBC）：能够杀灭培养基内细菌（即杀死99.9%供试微生物）的最低浓度抑菌药：有抑制细菌生长、繁殖能力的药物杀菌药：能抑制病原菌的生长，又有杀灭作用的药物第一节常用术语2019/11/288化疗指数（chemotherapeuticindex,CI）：评价药物的安全性，一般以动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）之比来表示或以安全指数5%致死量（LD5）与95%有效量（ED95）的比来衡量抗菌后效应（postantibioticeffect，PAE）：当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，这种现象被称为抗菌后效应。第二节主要抗菌作用机制2019/11/289抑制细菌细胞壁的合成影响胞浆膜通透性抑制蛋白质的合成抑制核酸的复制与修复抑制细菌细胞壁的合成2019/11/2810胞浆内胞浆膜细胞膜外N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖复合物直链十肽转肽酶粘肽磷霉素环丝氨酸↗↘万古霉素杆菌肽-内酰胺类转肽酶粘肽影响胞浆膜通透性2019/11/2811影响胞浆膜通透性2019/11/2812多粘菌素B与细胞膜的磷脂结合→细胞膜通透性↑→细胞内重要物质外漏→细菌死亡抑制蛋白质的合成2019/11/2813蛋白质合成场所真核细胞80S核糖体60S亚基40S亚基原核细胞70S核糖体50S亚基30S亚基氨基糖苷类、四环素类氯霉素、克林霉素、大环内酯类原核和真核生物核糖体的生理、生化与功能不同，抗菌药物对细菌的核糖体有高度的选择性毒性，而不影响哺乳动物的核糖体和蛋白质合成抑制核酸的复制与修复2019/11/28141.干扰叶酸代谢，阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成而发挥抗菌作用如磺胺类药物和甲氧苄啶2.阻碍敏感细菌DNA复制如喹诺酮类抑制DNA回旋酶核酸类似物如齐多夫定、阿昔洛韦、阿糖胞苷干扰核酸复制3.抑制DNA依赖的RNA聚合酶阻碍mRNA的合成如利福平2019/11/2815细菌结构与抗菌药作用部位示意图胞浆膜细胞浆细胞壁抑制细胞壁合成：青霉素、头孢类、杆菌肽、万古霉素蛋白质DNAmRNA转录酶多聚核糖体影响蛋白质合成氨基糖苷类（30s）四环素（30s）氯霉素（50s）红霉素（50s）影响RNA合成：利福平影响叶酸合成：磺胺类抑制DNA合成：喹诺酮类影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、两性霉素B第三节细菌耐药性及其产生机制2019/11/2816耐药性（抗药性）是指在常规剂量下，细菌对药物的敏感性下降甚至消失，导致药物对耐药菌的疗效降低或无效固有（天然）耐药性：染色体介导的，代代相传的天然耐药性获得耐药性：多由质粒介导，也可由染色体介导，当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被药物抑制或杀灭。如金黄色葡糖球菌通过产生β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素耐药细菌产生耐药性的机制2019/11/28171、产生灭活酶（1）水解酶：是直接使抗菌药物结构改变而使其失效，如β-内酰胺酶（2）合成酶（钝化酶）：使药物活性基团被修饰，改造药物构型从而失效，如乙酰化酶、核苷转移酶2、药物靶点改变或被保护（1）药物靶点改变：药物靶点数量和结构的改变（2）产生保护药物靶点的蛋白质细菌产生耐药性的机制2019/11/28183、药物集聚减少（1）改变细菌外膜通透性或细胞壁增厚（2）影响主动外排系统4、其他（1）改变代谢途径（2）牵制机制（3）形成细菌生物被膜耐药基因转移方式2019/11/28191.垂直转移：天然耐药细菌的耐药基因存在于细菌的染色质，该基因通过细菌的繁殖传给下一代细菌2.水平转移：获得性细菌的耐药基因存在于染色质外，耐药基因在细菌间传播。（转化、接合、转导）避免细菌耐药性的产生2019/11/2820禁止滥用抗生素：能用窄谱，不用广谱；能用一种，不用多种；能用抵档，不用高档；能用口服，不用肌注；能用肌注，不用静注。合理用药，轮换用药，足量足疗程用药第四节抗菌药物合理应用原则2019/11/2821合理应用是指提高疗效、降低不良反应发生率、减少或者延缓细菌耐药性发生一、明确病因，针对性选药1、诊断为细菌感染者，方有指征应用抗菌药物2、根据病原菌种类及细菌药敏实验结果、抗菌药物特点和患者的情况选用抗菌药二、运用PK/PD原理指导临床用药2019/11/2822时间依赖性（或非浓度依赖性）抗菌药物（TMIC）浓度依赖性抗菌药物（Cmax/MIC）三、根据患者的生理和病理情况合理用药2019/11/2823根据患者的肝、肾功能情况选择药物。1、老年人肾功能呈生理性减退，可用正常剂量的1/2-2/32、新生儿和小儿的肝、肾器官未发育成熟，应避免应用对组织、器官毒性大的药物四、严格控制抗微生物药物的预防用药2019/11/2824预防性抗菌药物应用的主要适应证是严重的创伤或者手术治疗过程。抗菌药物预防术后感染时，一般应在术前和术中给抗菌药物一次，术后继续使用1~2日五、抗菌药物的联合应用2019/11/2825联合应用的指征a.病因未明的严重感染。如急性重症感染b.单一药物难以控制的混合感染。如腹腔脏器穿孔c.单一药物难以控制的重症感染。如细菌性心内膜炎d.长期用药易产生耐药性。如结核病e.减少药物的毒副反应。联合用药可能产生的结果协同作用相加作用无关作用拮抗作用