甲基醚的脱甲基反应

甲基醚的合成方法：RCO2H+MeOH(NH4)2S2O8AgNO3/H2OROMeS2O82-+Ag+SO42-+SO4+Ag2+SO4+Ag+SO42-+Ag2+RCO2H+Ag2+R+CO2+H++Ag+MeOH+Ag2+MeO+H++Ag+R+MeOROMeXGWEMeONaOMeGWEArOHROHMeOHArOMeROMeCH2N2(MeO)2SO2MeIMeOTs使用常规试剂的去甲基化方法，并从三个方面加以归纳总结：1，酸性试剂；2，碱性试剂；3，其它类型试剂。一、酸性试剂1、硫酸CO2HMeOOMeOMe10%H2SO4CO2HHOOHOH80%YOMeOMeOOOMeOMeOHOHOOOHOH70%H2SO4140-150oC/4h99%Y反应活性低，仅适合一些特定结构的底物。2、浓HI，HBr，HCl这是最为经典和简单的甲基芳基醚水解去甲基的方法。一般使用过量的浓HI酸回流下、或者大大过量的48%HBr8或37%HCl在HOAc或Ac2O中回流，反应完后，浓缩去除过量的酸，加入水，用有机溶剂萃取，然后进一步纯化即可。特点是操作和后处理简单、方便。但要求底物对强酸稳定，对于有些底物，易形成卤代苯副产物。OOOOOHOH48%HBrrefluxFOMeMeO48%HBr/AcOHFOHHO氢卤酸和乙酸体系共热可以较好裂解甲基醚，其能力为：HClHBrHI。3、48%HBr加入相转移催化剂在48%HBr中加入相转移催化剂是对仅使用强质子酸如48%HBr的改进。加入相转移催化剂后，能提高去甲基化的效率，大大缩短反应的时间。此反应是在一个多相体系（水和有机）中进行，可使用的相转移催化剂有四丁基溴化铵，十六碳烷基三丁基溴化磷,四辛基溴化铵，三辛基甲基溴化铵等。对于甲基芳基醚，一般使用5mol量的HBr，对于甲基烃基醚，一般使用10mol量的HBr；值得注意的是，反应的收率和时间不是依赖于使用那一种相转移催化剂，而是依赖于相转移催化剂的浓度和其在有机相的溶解度。OArMeO48%HBr/Bu4PBr100oCOArHOCO2HNH2MeOMeMe48%HBr/NaICO2HNH2HOMeMe90%Y88-94%Y优点：手性氨基酸无消旋化现象发生。4、BBr3,BI3,BCl3BBr3是一种温和、优良的去甲基化试剂，并且不影响分子中的酯基和双键，在许多天然产物的全合成中常使用它。一般使用CH2Cl2,benzene,pentane作为溶剂，在-78℃到室温下进行。有一点需注意，当底物分子中杂原子数多时，应增加BBr3量。使用BBr3有一个最大的缺点是BBr3对空气敏感，使用时会冒出大量气雾；并在加水后处理时常出现大量的络合物，此时最好使用其它的方法，否则后处理艰难并导致收率下降。BI3,BCl3的使用如同BBr3。CleavageofEthersbyBoronTribromideEtherAlcoholYield(%)BromideYield(%)Et2OEtOH61EtBr86i-Pr2Oi-PrOH50i-PrBr80n-Bu2On-BuOH62n-BuBr77Ph-O-Pr-iPhOH64i-PrBr62Ph-O-Bu-nPhOH75n-BuBr76OMeBrOHBr81----OMeOH87----PhCH2-O-Pr-nn-PrOH71PhCH2Br75在一般情况下，与羰基(羧基、醛基、酮基、酯基)处于邻位的甲氧基，对于酸和其他去甲基试剂均具有相对的不稳定性；可能由于邻位羰基存在，能够和Lewisacid形成稳定六元环状络合物，加快试剂亲核部分对甲基的进攻。OOOMeMeOMeOOOOHMeOMeOOOOHHOHO20%HClHI5、BBr3/NaI/15-crown-5这种体系为比BBr3更强的去甲基化方法，也可用于脱除烷基甲基醚。MethylEtherAlcoholYield(%)OMeOH100MeOHO100OMeOH75ButOMeButOH93ButOMeButOH106、Me2BBrSubstrateReagent(equiv.)Temp.(°C)Time(hrs)ProductYield(%)MeO30-2518HO93OMe1.30-253OH75OMe1.60-256Br49OMe4.07030OH72OMe4.07036OH967、AlX3/CH3CN,AlX3/CH2Cl2AlCl3/CH3CN和AlBr3/CH3CN是另外一类常用的去甲基化方法，其操作类似BBr3的使用，只是一般反应温度在0℃-室温。OMeOMeOAlCl3,75%0°C,3hOMeOHO8、AlBr3/EtSH，AlCl3/EtSH,AlCl3/HSCH2CH2SH，AlCl3/EtSH/CH2Cl2AlBr3/EtSH,AlCl3/EtSH,AlCl3/HSCH2CH2SH体系的活性很高，分子中酯、醛、酮、双键不稳定，但酯在AlCl3/EtSH/CH2Cl2体系相对稳定。AlCl3/EtSH/NaI体系效果更好。二、碱性试剂1、KOH、NaOMeNNOMeKOHHOCH2CH2OHNNOHNNOMeNaOMeDMSONNOHOMeNaOMeDMSOOH2、EtSNa在EtSNa/DMF体系中，双键和溴代物不受影响；有时具有选择性去甲基化。EtherEquiv.ofReagentTime(hrs)ProductYield(%)OMe2.53OH96OMeBut2.53OHBut96OMeOMe53OMeOH84OMeMeO53OHMeO98OMeOMe53OHO89OMeBrOMe2.520OHBrO93MeOOMeHCH3(CH2)7H----MeOOHHCH3(CH2)7H--OMeOHOMeEtSNa/DMFrefluxOHOHOMe3、NaCNOMeONaCN/DMSO165oC/16hOHO该反应体系适用于含醛酮基、酰胺基、羧基的芳香系统（如苯、喹啉、吡啶）的脱甲基，特别适用于甲氧基腈化合物。碱性试剂：NaNH2、Ph2PLi、Na2S、格氏试剂。三、其他试剂1、Me3SiI一种常用的去甲基试剂，在此体系中，双键、三键、酮羰基、氨基和卤代物稳定，但苄醚、三苯甲基醚、叔丁基醚不稳定。三甲基碘硅烷能裂解酯但比醚慢。也可以使用Me3SiCl-NaI-MeCN体系来替代。R1OR2+(CH3)3SiIR1OSi(CH3)3+R2IYieldofproducts(%)R1R2ReactionConditionsaTime/TemperatureR1-OSi(CH3)3R2Ic-C6H11CH36hrs/25°955c-C6H11C2H512hrs/25°4951c-C6H11t-C4H90.1hrs/25°b1000c-C6H11C6H5CH20.1hrs/25°1000OCH32.5hrs/25°1000C6H5CH348hrs/25°100--3-CH3C6H4C2H5140hrs/25°b100--2、LiCl/DMF当邻位和对位有吸电子基团存在时，此体系去甲基化容易进行。底物中有醛和酯时，去甲基需更长的时间，甲酯会去甲基形成酸。X1X2ORX1X2OHRX1X2ReactionTime(hrs)Yield(%)aMe2-NO2H698Me3-NO2H650Me4-NO2H2498Et2-NO2H2290i-Pr2-NO2H2435PhCH22-NO2H2298Et4-NO2H2410Me2-NO24-Br495Me2-ClH7255Me2-BrH7267Me2-CHOH2270Et2-CHOH2225i-Pr2-CHOH225Me2-CO2MeH2290CH2CO2Me2-MeH2253、MgI2.OEt2、LiIOOMeMeOOMeOMeMgI2.OEt2benzene/refluxOOMeMeOOHOMe中性条件反应，副产物少，特别适用于邻位羰基的反应底物。4、吡啶盐酸盐将底物和大大过量的吡啶盐酸盐混合均匀，加热到200℃左右进行，反应完后，常规后处理即可。NOHOCH3H3CONOHOHH3COPy.HCl反应机理简介：ROCH3ABROCH3ABROA+BCH3Lewisacid:H+、Na+、K+、BX3、AlX3、Me3Si+Lewisbase:OH-、F-、Cl-、CN-、EtSH、I-、R-甲基醚的裂解反应可以看成路易斯酸碱交换反应：烷氧基/芳氧基硬碱甲基正离子软酸应用例子：MeOOMeMeOOHBF3.OEt2/rtEtSH/3daysBrMeOOMeAlCl3-NaI-MeCNrt/6hBrMeOOHOMeMeOOMeOHMeOOMeZnCl2/EtCO2H135oC/1.5hOMeOOOOOLiAlH4/C6H6reflux/48hOHOOOOOSMeOOOMeONAlCl3/EtSHDCM/32oCSHOOOHON