免疫应答

免疫应答第一节概述•一、免疫应答的概念•免疫应答（IR）是指机体受抗原刺激后，免疫细胞对抗原分子识别、活化、增殖、分化，产生免疫物质发生特异性免疫效应的过程。二、免疫应答的类型•根据机体受抗原刺激后的反应状态分：•（一）、正免疫应答：特异性免疫应答是机体清除异己物质以保持内环境稳定的重要机制，其本质是保护性的。•正常应答：抗感染、抗肿瘤。•异常应答：超敏反应、反复感染、肿瘤。•（二）、负免疫应答：但在某些情况下，会导致机体组织损伤和/或功能障碍，甚至引起免疫性疾病。•正常应答：自身免疫耐受。•异常应答：自身免疫疾病。根据参与细胞类型和效应机制分：•B细胞介导的体液免疫；•T细胞介导的细胞免疫；三、免疫应答的场所•淋巴结、脾脏及黏膜相关淋巴组织等外周淋巴器官。四、免疫应答的过程•（一）、抗原提呈和识别阶段（感应阶段）；•免疫细胞与抗原之间的相互作用。指抗原进入机体后，经克隆选择，被具有相应抗原受体的T、B细胞特异识别的阶段。感应阶段主要发生两个重要事件：*抗原的加工和提呈*T、B细胞特异识别抗原抗原提呈1.内源性抗原内源性抗原是指肿瘤细胞、病毒感染细胞等自行合成的肿瘤抗原或病毒蛋白，在胞浆蛋白酶体酶的作用被降解成长度约为8-13个氨基酸残基的免疫显性肽段，进入内质网，在内质网中与新合成的MHC-Ⅰ分子的抗原结合槽结合成Ag肽-MHC-Ⅰ分子复合物，表达在肿瘤细胞或病毒感染细胞表面供CD8+细胞识别。2.外源性抗原外源性抗原(如病原微生物、异种蛋白等)被抗原提呈细胞通过吞噬、吞饮和受体介导的内吞作用由胞浆包裹摄人胞内称为内体，内体与溶酶体(1ysosome)融合。抗原在溶酶体酶作用下，被降解成长度为13—18个氨基酸残基的免疫显性肽段并与内质网中新合成的MHC-Ⅱ分子的抗原结合槽结合为Ag肽-MHC-Ⅱ分子的复合抗原，表达在APC细胞表面，供CD4+细胞识别的过程。外源性和内源性抗原提呈途径示意图蛋白酶体感染细胞合成的病毒蛋白病毒MHC-Ⅰ类分子细菌Ag肽-MHC-Ⅱ类分子内体/溶酶体MⅡC内质网Ag肽-MHC-Ⅰ类分子TAPMHC-Ⅱ类分子T、B细胞特异识别抗原机体免疫系统存在着为数众多的、具有不同抗原受体的抗原特异性T细胞和B细胞，它们能够对进入机体的各种各样抗原作出相应的特异性识别。T细胞的抗原受体TCR与B细胞的抗原受体BCR识别抗原的方式不同：TCR必须识别由APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物，并显示MHC限制性；BCR可直接识别天然抗原分子表面的相应半抗原表位，且不受MHC限制。•（二）、活化、增殖、分化阶段•（反应阶段）；•免疫细胞与免疫细胞之间的相互作用。•也称增殖分化阶段。是指T、B细胞特异性识别抗原后，在多种细胞间粘附分子协同作用下被活化，增殖、分化，产生效应物质的阶段。该阶段T、B细胞的激活均需接受双信号刺激。•TCR或BCR对抗原的特异性识别•双信号•T或B细胞与直接相互作用细胞•表面AM的成对黏附（三）、效应阶段；效应阶段也可称抗原异物清除阶段（在病理免疫中是组织损伤阶段）。是指免疫效应细胞或效应分子发挥效应清除抗原的阶段。五、免疫应答的特点（一）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。（二）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。（三）放大性：免疫细胞的增殖和免疫效应的扩大。第二节B细胞介导的体液免疫应答B细胞接受抗原刺激后，活化转化成浆细胞产生特异性抗体，发挥免疫效应；抗原分两类TI-Ag(TI1、TI2)（细菌的脂多糖LPS等）TD-Ag。蛋白质抗原，如病原微生物、血细胞和血清蛋白等。TD和TI抗原均可引起体液免疫。TD抗原需要APC和Th的参与。TI可直接引起体液免疫。一、TD抗原诱导的体液免液（一）、抗原递呈和识别阶段•1、APC摄取、加工处理和提呈抗原•形成抗原-MHC-II分子复合物，表达于APC细胞表面，供CD+Th细胞识别。•2、Th细胞对抗原的识别（二）、活化、增殖和分化阶段•1、Th细胞的活化、增殖和分化APCTh1提呈抗原B7CD28MHC-Ⅱ分子AgTCR活化IL-2RIL-2Th1增殖分化aTh1Th1maTh1抗体BCBC浆C记忆BC分化CKsBCThCD40LCD40BCRCKR免疫原分化增殖2、B细胞的活化、增殖和分化YT细胞对B细胞的辅助作用B信号1抗原－BCRTh1.TCR2.CD43.CD40LTh信号2T细胞辅助CD40MHCII(三)、效应阶段•抗体与抗原结合，发挥免疫效应的阶段。•抗体为：IgM、IgG、IgA、IgE•不同的细胞因子可促进Ig的转换。二、TI抗原诱导的体液免疫•不需要Th细胞和APC参与，可单独刺激B细胞产生抗体。•产生免疫应答早。•抵抗胞外病原体感染。•只产生IgM，不产生再次应答。三、抗体产生的一般规律（一）初次应答（primaryresponse）1.概念抗原初次进入机体所产生的应答。2.特点（1）潜伏期(诱导期)长(约7～10天)；（2）抗体的种类以IgM为主；（3）抗体亲和力低；（4）维持时间短；（5）总抗体水平低。（二）再次应答(secondaryresponse)1.概念：抗原再次进入机体所产生的应答。2.特点（1）潜伏期短（约2～3天）；（2）抗体的种类以IgG为主；（3）抗体亲和力比初次应答明显增强；（4）维持时间长；（5）总抗体水平高。（三）意义1.指导制订最佳的预防接种。非活疫苗预防接种，常需二次以上。2.指导制订最佳的免疫血清制备。3.指导免疫学诊断。四、抗体的免疫效应（一）中和作用IgG（血液）和SIgA(粘膜)1.结合外毒素中和毒性；2.结合病毒阻止病毒吸附进入宿主细胞。（二）调理作用IgG-颗粒性AgFc段巨噬细胞表面Fc受体IgM/IgG-Ag↓激活补体→C3b巨噬细胞表面C3bR吞噬细胞吞噬抗原结合结合（三）ADCCIgG+靶细胞FcγR(NK细胞等)杀伤靶细胞。（四）补体介导的细胞溶解作用Ag-Ab(IgG,IgM)复合物激活补体经典途径膜攻击复合体溶解靶细胞。（五）阻止吸附--粘膜抗感染SIgA粘膜抗感染。（六）超敏反应：可引起I、II、III型超敏反应。第三节T细胞介导的细胞免疫•细胞免疫应答是从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。•抗原识别阶段T细胞活化、增殖、分化阶段免疫效应阶段一、CD8+Tc细胞介导的细胞毒作用杀伤表达同MHCI类分子结合的特异性抗原的靶细胞。（一）CD8+效应Tc细胞（CTL）的形成静息的CD8+Tc细胞必须经抗原刺激，并在Th细胞的协同作用下，才能分化发育成效应Tc细胞（CTL）。静止T细胞活化T细胞T细胞增殖、分化•胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与MHCI类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+T细胞识别的过程。信号T细胞APC第一信号TCR和CD4或CD8MHC-肽复合物第二信号CD28B7(B7.1、B7.2)（二）、CTL杀伤靶细胞机制（两种）(1)穿孔素依赖性机制：破坏细胞膜。1）CD8＋CTL特异识别MHCI-肽复合物(靶细胞表面)释放活性溶解颗粒毒性蛋白质（穿孔素）形成膜孔道细胞死亡。2）颗粒酶(颗粒酶B)进入靶细胞(通过膜孔道)胱门蛋白酶（caspases,CPP-32）活化CAD活化降解DNA。注：CAD---caspaseactivatabledeoxy-ribonuclease(2)穿孔素非依赖性机制FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合Fas的死亡功能区与效应器蛋白FADD结合caspases（caspase8，caspases3）的级联反应核酸酶CAD活化(去除I-CAD的抑制)降解DNA诱导细胞凋亡二、CD4+Th1细胞介导的炎症反应•（一）、CD4+Th1细胞形成•CD4+Th1细胞是CD4+Th细胞被APC激活后在•HL-12等细胞因子的作用下形成的。IFNIFNRCD40LCD40Th细胞活化①CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。②B7分子和MHCII分子的表达增加。Mφ（二）CD4+Th1细胞介导的炎症反应——介导迟发型超敏反应(即IV型超敏反应)1.迟发型超敏反应概念效应T细胞同特异性抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。2.特点（1）参与的效应T细胞：CD4Th1（主要）和CTL细胞；（2）以单个核细胞浸润为主要的炎症反应；（3）发生较慢，常需24～72小时；（4）无抗体和补体参与。作用机制发挥效应TNF和TNF毛细血管扩张，血管内皮细胞粘附分子的表达和血管的通透性增加吞噬细胞（以巨噬细胞为主）募集和增加血浆渗出IFN-和TNF巨噬细胞活化释放细胞因子加重炎症反应，扩大免疫应答效应；FasL与靶细胞Fas结合诱导靶细胞凋亡IL-3和GM-GSF单核细胞的新生，巨噬细胞数量增加分泌的细胞因子及诱导炎症作用三、细胞免疫的生物学效应（一）生理意义•1．抗感染主要清除胞内感染的病原体。•2.抗肿瘤其机制包括Tc细胞的特异性杀伤作用、CD4Th1细胞释放的细胞因子的直接溶解作用和经细胞因子活化的单核巨噬细胞、NK细胞的杀伤效应等。•（二）病理意义•1.介导Ⅳ型超敏反应，引发移植排斥反应等。•2.参与某些自身免疫性疾病的组织损伤。第四节免疫耐受一、免疫耐受（Immunologicaltolerance）的概念机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。特异性低应答或无应答状态。免疫抑制(ImmunologicalSuppression)机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失。免疫缺陷（Immunodeficiency）非特异性低应答或无应答状态。二、诱导免疫耐受形成的条件(一)抗原方面1.抗原的性质(1)结构简单、分子小、亲缘关系近易诱发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。(2)表位不同鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位)诱导Ts细胞活化致免疫耐受；鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸）诱导Th细胞活化辅助B细胞产生Ab。2.抗原的剂量小剂量TD-AgT细胞耐受大剂量TD-Ag和TI-AgT细胞和B细胞耐受3.抗原注射的途径诱导耐受经鼻内、口服、静脉注射腹腔注射皮下及肌肉注射。4.抗原在体内的持续时间抗原持续刺激免疫耐受；抗原消失免疫耐受逐渐消退。（二）机体方面的因素1.免疫系统的成熟程度抗原胚胎期或新生期易诱导免疫耐受；抗原成年期不易诱导免疫耐受。2.动物的种属和品系(1)不同种属：大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。(2)同一种属不同品系：HGG(0.1mg)C57BL/6小鼠产生耐受性；HGG(1.0mg)A/J小鼠产生耐受性；HGG(10mg)BALB/c小鼠产生耐受性。3.免疫抑制的主要措施成年动物免疫系统成熟，不易产生免疫耐受。若先使机体免疫系统机能处于抑制，再用抗原诱导，则免疫耐受易于建立。三、研究免疫耐受意义1.用于自身免疫病治疗(1)MBP(口服)小鼠治疗实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）；(2)胰岛素治疗非肥胖性糖尿病（NOD）。2.用于超敏反应性疾病治疗脱敏疗法治疗I型超敏反应。3.器官移植预防与治疗单体抗原或免疫抑制剂（静脉）受者(移植前)对移植物的耐受(一定程度)。