药剂学关于经皮给药制剂

12/2/201912/2/2019一、概述•透皮药物传递系统（Transdermaldrugdeliverysystems，简称TDDS）或透皮治疗系统（Transdermaltherapeuticsystems，简称TTS），系指药物从特殊设计的装置释放，经过皮肤吸收进入全身血液循环的控释剂型。12/2/2019•1979年第一个经皮给药系统上市•11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁和利多卡因•40－50种正进行评价、试验12/2/2019①可避免口服给药可能发生的肝脏首过作用及胃肠道因素的干扰和破坏；②维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，减少毒副作用；③延长作用时间，减少给药次数；④使用方便，可随时中断或恢复治疗，提高病人顺应性，更适合于不宜口服的病人；⑤个体差异小。经皮吸收制剂的特点12/2/2019•由于皮肤屏障的作用，通常只适于药效强的药物；•对皮肤可能有刺激性、过敏性等；•TDDS的生产工艺和条件也较复杂。透皮给药系统的局限性12/2/2019二、药物经皮吸收1．皮肤的结构与生理•表皮层、真皮层、皮下脂肪组织•表皮由外向内可分五层：角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层，•附属器：毛发、汗腺和皮脂腺等。12/2/201912/2/2019药物通过皮肤的途径12/2/20192．药物在皮肤内的转运（1）药物在皮肤内的扩散•表皮途径•皮肤附属器途径（2）皮肤的贮库作用与代谢作用•皮肤的贮库作用•皮肤的代谢作用12/2/2019三、影响药物经皮吸收的因素1．药物的理化性质（1）药物的溶解度和分配系数1gP辛醇/水：1～4（2）分子大小（3）熔点（4）分子形式12/2/20192．给药系统的理化性质（1）剂型（2）pH：分子型离子型（3）TDDS中药物的浓度12/2/20193．生理因素的影响（1）种族与个体差异家兔、小鼠、无毛小鼠皮肤的渗透性较大，其次为大鼠、豚鼠、猪、狗、猴、猩猩等（2）部位差异足底和手掌＞腹部＞前臂＞背部＞前额＞耳后和阴囊（3）皮肤的水合作用（4）皮肤的状况12/2/2019四、促进药物经皮吸收的方法1、化学方法•促进药物经皮吸收的方法：经皮吸收促进剂、前体药物、物理学方法和微粒载体•吸收促进剂经皮吸收促进剂（Penetrationenhancers）是指能够加速药物穿透皮肤的物质。12/2/2019•理想的渗透促进剂：①对皮肤及机体没有药理作用、无毒、无刺激性、无过敏性；②使用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的功能；③不会引起体内水分和营养物质通过皮肤损失；④不与药物及其它附加剂发生作用；⑤无臭、无色。12/2/2019①醇类，如乙醇、丙二醇、月桂醇等；②二甲基亚砜及其类似物，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺等；③脂肪酸及其酯类，如油酸、亚油酸、月桂酸、乙酸乙酯等；④月桂氮酮及其同系物；12/2/2019•⑤表面活性剂；•⑥吡咯酮类；•⑦胺类，如尿素；•⑧萜烯与植物挥发油，如薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑等；•⑨环糊精类，如β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等12/2/2019吸收促进剂一览表类型举例药物作用机制亚砜类二甲基亚砜，癸基甲基亚砜氢化可的松，水杨酸，溴乙啡啶，茶碱，氟灭酸，丙炎松等角质层细胞内蛋白质变性；破坏角质层细胞间脂质的有序排列；脱去角质层脂质和脂蛋白吡咯酮类2-吡咯酮，5-甲基-2-吡咯酮，1，5-二甲基-2-吡咯酮咖啡因，正辛醇，苯甲酸倍他米松，甲灭酸低浓度分配进入角蛋白，高浓度影响角质层脂质流动性并促进药物在角质层的分配；增加角质层的水含量月桂氮卓酮及其类似物月桂氮卓酮氯林可霉素磷酸酯，褐霉素钠，氟尿嘧啶，丙缩羟强龙，地塞米松，醋酸环戊酮缩去炎松渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形成孔道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变温度12/2/2019脂肪酸及其酯油酸，肉豆蔻酸异丙酯，丙二醇二壬酸酯，癸二酸二乙酯水杨酸，雌二醇，芬太尼，硝酸甘油，肝素，吲哚美辛渗入角质层脂质，影响其有序排列；降低角质层脂质双分子层的相转变温度；引进角质层脂质固-液相分离和晶型转变；增加药物在角质层的分配表面活性剂月桂醇硫酸钠，泊洛沙姆氟灭酸，水杨酸使角质层脂质排列无序化；乳化皮肤表面脂质，改善药物在角质层分配醇类乙醇，异丙醇，正十二醇，正辛醇水杨酸，雌二醇，纳洛酮，左旋-18-甲基炔诺酮作为溶剂增加药物在角质层的溶解度；脱去角质层脂质；渗入角质层脂质，影响其排列的有序性多元醇类丙二醇，丙三醇水杨酸，5-氟尿嘧啶使角蛋白溶剂化，占据蛋白质的氢键结合部位，减少药物-组织间结合；增加并用的其他渗透促进剂在角质层的分配12/2/2019萜烯类桉树脑，d-苎烯，橙花叔醇普鲁卡因，吲哚美辛5-氟尿嘧啶，肝素促进药物在角质层的扩散；破坏角质层细胞间脂质屏障；提高组织电导率，打开角质层极性孔道；增加药物从基质向角质层的分配胺类尿素，十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯5-氟尿嘧啶促进角质层水化，在角质层形成亲水性孔道；破坏角质层脂质结构酰胺类二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺咖啡因，正辛醇，氢化可的松低浓度时分配进入角蛋白区，高浓度时影响角质层脂质的流动性环糊精类环糊精，2-羟丙基-环糊精Liavozolel将药物形成包合物，提高溶解度，并可把药物分子传递到皮肤表面12/2/2019氨基酸及其酯L-异亮氨酸，十二烷基焦谷氨酸酯雌二醇，左旋18-甲基炔诺酮，茶碱松弛皮肤的角蛋白，影响角质层脂质排列的有序性大环化合物十五烷酮氢化可的松增加药物在角质层中的溶解度有机溶剂类醋酸乙酯水杨酸破坏角质层脂质排列的密实性磷脂类卵磷脂，豆磷脂，磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇胺二氢麦角胺，异山梨醇硝酸酯，茶碱吲哚美辛促进药物从基质中释放，增加药物在皮肤中的扩散；作用于角质层细胞膜脂质，改善其渗透性12/2/20192、物理方法•A离子导入利用电流将离子型药物由电极定位导入皮肤，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。电流控制在0.5mA/cm2•B超声导入利用具有高能量和高穿透率的超声波促进药物经皮透过的方法称之为超声导入。•C微针高10~2000um、宽10~50um的针，微针刚好能穿破表皮，分为实心和空心两种。12/2/2019五、药物经皮渗透的研究方法体外经皮渗透的研究方法1．实验装置基本的结构：一个供应室（Donorcell）装药液一个接受室（Receptorcell）装接受介质。皮肤样品、TDDS或其它膜材料固定在两个室之间12/2/2019（1）立式扩散池12/2/2019（2）水平式扩散池12/2/20192．皮肤模型（1）皮肤的选择：•聚合物薄膜•动物皮肤（2）皮肤的处理（3）皮肤的保存12/2/2019皮肤的选择•人•常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤•小鼠豚鼠羊兔马猫狗猴乳猪人黑猩猩•无毛小鼠、大鼠•猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更好的一致性。12/2/20193．扩散介质（1）接受介质•接受介质：生理盐水和pH7.4的磷酸盐缓冲液（2）供应液•对于大多数药物，可选择其饱和水溶液12/2/20194．温度控制•渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生理温度32℃，•直立式的扩散池水浴温度维持在37℃，•水平式扩散池夹层水浴温度应为32℃。12/2/20195．体外经皮渗透实验（1）方法：•将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验，在不同的时间间隔取样，同时补充等量的空白接受介质。•样品用0.45μm的微孔滤膜过滤后用适当的分析方法测定药物浓度，计算药物累积经皮渗透量、稳态经皮渗透速率及渗透系数。12/2/2019（2）数据收集及结果处理•以累积经皮渗透量对时间作图12/2/2019•当皮肤（或膜）两侧的浓度差不变或很接近时，药物透过皮肤（或膜）进入接受室的速率达到稳态(或伪稳态)，只要皮肤内药物累积量不大，则该稳态速率与渗透系数存在如下关系：Js=dM/dt=PC0•式中，Js是稳态经皮渗透速率，单位为μg/(cm2·h)；M是累积经皮渗透量，单位为μg/cm2；C0为药物的饱和浓度，单位是μg/ml；P为渗透系数，单位是cm/h12/2/2019•J就是药物累积经皮渗透量-时间曲线的直线部分的斜率。•将图中曲线的直线部分延伸与时间轴相交，得截距，即可估算滞后时间（Lagtime，TL）。12/2/2019•简单均匀膜或假设皮肤为均匀膜，滞后时间TL与药物在膜（或皮肤）内的扩散系数有以下关系TL=h2/6D•式中，TL为滞后时间，单位是h；h是皮肤厚度，单位为cm；D是药物在膜（或皮肤）内的扩散系数，单位为cm2/h。12/2/2019•药物的渗透系数可由稳态速率求得,P=Js/C0P=DK/hK为分配系数12/2/2019体内经皮吸收的研究方法1．生物利用度测定2．微透析法12/2/2019六、经皮吸收制剂的组成与分类•透皮贴剂有背衬层、有（或无）控释膜的药物贮库、黏胶层及临用前需除去的防粘层。1.储库型贴剂（膜控释型）2．周边黏胶骨架型贴剂（骨架扩散型）3．黏胶分散型贴剂12/2/20191.储库型贴剂（膜控释型）•组成：背衬层、药物贮库、控释膜层、黏胶层和防粘层（保护层）五部分。12/2/20192．周边黏胶骨架型贴剂•组成：背衬层、药物骨架层、黏胶层和防粘层（保护层）。•Nitro-Dur（硝酸甘油）为该种类型的TDDS，其骨架为聚乙烯醇、聚维酮和羟丙基纤维素等形成的亲水性凝胶。12/2/20193．黏胶分散型贴剂•组成：背衬层、含药黏胶层和防粘层（保护层）12/2/2019七、经皮吸收制剂的制备经皮吸收制剂常用材料1．骨架材料•对药物扩散的阻力不应太大，使药物具有适当的释放速率；骨架应稳定，且能稳定地吸留药物；对皮肤应没有刺激性，最好能黏附于皮肤上；在高温高湿条件下，仍能保持完整的结构与形态。聚硅氧烷(疏水性)、聚乙烯醇(亲水性)12/2/20192．控释膜材料（1）乙烯-醋酸乙烯共聚物：乙烯-醋酸乙烯共聚物（Ethylenevinylacetat，EVA）最常用的高分子材料，（均质膜）•具有较好的亲水性，生物相容性好，无毒、无刺激性，柔软性好，性质稳定，易于加工成型，机械性能好，但耐油性差。（2）聚丙烯（微孔膜）：•聚丙烯拉伸微孔膜，醋酸纤维素膜，核径迹微孔膜（核孔膜）12/2/20193．压敏胶•压敏胶（Pressuresensitiveadhesive，PSA）是压敏性胶黏剂的简称，系指在轻微压力下即可实现粘贴，同时又容易剥离的一类胶黏材料。•PSA是TDDS的关键材料，PSA使给药系统与皮肤紧密贴合，又作为药物的贮库或载体材料，调节药物的释放速度。•作为药用压敏胶材料，应适合用于柔软、伸缩性强以及多皱褶的皮肤表面，应无刺激性、无致敏性，与药物相容，具防水性能等。12/2/2019（1）聚异丁烯类压敏胶•有各种聚合度的产品，从无色透明、分子量只有几万的粘稠液体到分子量高达几百万的浅色透明弹性体。•它们能溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烃类溶剂中，不溶于水和醇等极性溶剂。•性质稳定，耐氧和耐水性很好，对植物油有较强的耐受性。•对极性基材的粘性弱，可以加入树脂或其它增粘剂予力以克服。12/2/2019•聚异丁烯类压敏胶的粘性与分子量、交联度与卷曲程度有关。•低分子量的聚异丁烯是粘稠流体，在压敏胶中主要起增粘及改善胶粘层的柔软性的作用，改善胶粘层的柔软性和韧性。•高分子的聚异丁烯为弹性固体，可增加压敏胶剥离强度和内聚力。12/2/2019•聚异丁烯类压敏胶常用不同分子量的聚合物配合，加入适当的增粘剂、增塑剂和填充剂组成，使用时以适当溶剂溶解涂布。12/2/2019（2）丙烯酸酯类压敏胶•采用不同的单体和各单体间的配比，可以改变玻璃化温度；增加共聚物中酯的侧链碳原子数，可提高聚合物的无序程度，降低结晶度和玻璃化温度，增加粘性，改善压敏胶的柔软性和抗剪強度。•丙烯酸类压敏胶具有优良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，长期存放对压敏性没有明显影响。