曾益新-肿瘤学

第一章绪论：癌症cancer：泛指恶性肿瘤。肿瘤：tumor：包括良性和恶性肿瘤。Carcinoma：上皮来源的称为癌。Sarcoma：间皮来源的肿瘤：本质：细胞失去控制的异常增殖。分化程度：异常增殖的肿瘤细胞在不同程度上具有与其来源组织和细胞相似的形态和功能。这种相似性称为肿瘤的分化程度。流行病学：我国肿瘤占各种死因第二位。我国与美国的区别：我国恶性肿瘤死亡率远远低于美国。死亡率中各种疾病构成存在明显差别：我国前四位：胃癌、肝癌及食管癌，在美国远远低于肺癌及结肠癌。美国前列腺癌、乳腺癌分别高局所在性别的第二位。在我国则分别为12位及八位。发病机制：由过去的单一机制：物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到多步骤、多因素综合致癌的理论。霍普金斯大学的Vogelstein实验室对结肠癌的研究，发现结肠癌发生发展过程中所经历的：增生、良性肿瘤、原位癌、浸润癌多步骤过程中，始终贯穿着一系列分子事件的变化：APC基因的遗传突变，Ras、p53、DCC、和DNA损伤修复基因的后天突变及DNA甲基化状态的改变等等。从而构成一个可能由遗传因素、理化因素、及感染因素组成的、促使一系列基因发生突变的多因素发病模型。我国肿瘤研究如果要形成优势：z结合我国肿瘤发病的实际情况，选择我国有基础、有特色的病种进行重点研究：肝癌、鼻咽癌、胃癌、食管癌等等。z充分利用我国的优势条件，病种多且病例数量大（临床研究最重要的条件），拥有宝贵的中医药理论和经验，人口迁移较小，肿瘤家系比教集、必要时可以采取政府行为进行肿瘤流行病学调查和干预试验等。z紧密跟踪并且利用国际上最先进的分子生物学技术和各种仪器、方法，重视现代研究对技术和方法的高度依赖性，基因芯片、毛细管电泳DNA测序技术、PET诊断技术、质子治疗技术等等。第二章：肿瘤多因素多步骤发病机制化学致癌物的分类：直接致癌物：进入机体后能与机体内细胞直接作用，不需要代谢就可以诱导正常细胞癌变的化学致癌物。烷化剂、亚硝酰胺等。间接致癌物：需要经过体内微粒混合功能氧化酶活化，变成化学性质活泼的形式，才具有致癌作用的化学物质。常见的有致癌性多环芳烃、芳香胺类、亚硝胺、黄曲霉素。促癌物：tumorpromotingagent肿瘤促进剂。单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤的形成。巴豆油（佛波醇二酯）。Definedcarcinogen肯定的致癌物Suspectedcarcinogen可疑的致癌物Potentialcarcinogen潜在的致癌物化学致癌物的代谢活化z前致癌物：precarcinogen：未经代谢活化、不活泼的间接致癌物z近致癌物：proximatecarcinogen：经过体内代谢活化、转变为化学性质活泼、寿命极短的致癌物。z终致癌物：ultimatecarcinogen：近致癌物进一步转变为带有正电荷的亲电子物质。终致癌物与DNA、RNA蛋白质等大分子共价键结合，引起损伤，细胞癌变。z间接致癌物代谢活化过场中涉及到重要的霉：混合功能氧化酶系统（细胞色素P450、P448）。z细胞色素P450是外源化学物质在体内生物转化最重要的代谢酶。是一个超基因家族。z细胞色素P450基因的多态性是肿瘤易感性的一个方面。z通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合、水解，使致癌物活化、或代谢成水解产物排除体外。两重性。z同种酶对不同类型的化学致癌物的代谢有不同作用。酶的作用方式取决于：化学致癌物的结构、代谢产物与细胞大分子结合的特性。DNA加合物的形成。z终致癌物与DNA结合导致化学修饰，形成DNA－致癌物加合物。键结合，引起损伤，细胞癌变。z致癌物与DNA结合有共价键（体内）及非共价键（体外试验）两种。z非共价键：内插及外附两种类型。一些平面型的芳香烃可以平行地插入两个碱基对之间，另一些致癌物可与碱基中不参与碱基配对的部位结合。z甲基硝基亚硝基胍(MNNG)可导致碱基烷化；双功能烷化剂可导致DNA交联，亚硝胺类致癌物可引起DNA单链、双链断裂。z化学致癌物除了可与细胞核DNA结合外，目前证明亦可与线粒体DNA交互作用，形成致癌物修饰的线粒体DNA。z从细胞或体液中检测加合物的水平可以作为人体暴露致癌物的标志。黄曲霉毒素B1的鸟嘌呤加合物。四、遗传因素影响对致瘸物的敏感性22遗传因素对酶体系活性的影像将影像到致癌物的代谢活化。芳香烃羟化酶（AHH）在组织细胞内的浓度越高，该组织对化学致癌物3，4—苯井芘的敏感性越强；体外培养细胞内AHH酶活性越高，芳香烃类化学致癌物就越容易引起这种致癌物的多样性及代谢体系的差异决定了机体对某一类致癌物的高度敏感性、对其他的抗性。五、化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基因改变有关z化学致癌物攻击的靶为细胞的癌基因和抑癌基因，从而引起癌基因的激活和抑癌基因的灭活。z如烷化剂引起G→A碱基置换z苯并芘引起G→Tz人肺癌K-Ras基因G→Tz结肠癌K-Ras基因G→Az抑癌基因P53的突变热点是外显子5至8z人结肠癌中p53主要的突变类型为G→Az原发性肝癌中p53却主要是密码子249G→T转换，这种特定位点的改变主要见于中国或南非肝癌病人，被认为与黄曲霉毒素的暴露有关六、化学致癌物的累积和协同效应致癌物同时或相继作用于机体后，表现为化学致癌物的累积作用(summationeffect)和协同作用(synergisticeffect)。所谓累积作用是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和。七、常见的化学致癌物z多坏芳香烃类：如3，4—苯并芘、1，2，5，6—双苯井芘、甲基胆蒽、二甲基苯葸等都是具有强致癌作用的多环芳香烃类致痛物。z芳香胺与偶氮染料：1—萘胺、联苯胺对人有致膀胱癌作用，二甲基偶氮苯(奶油黄)是食品工业中常用的着色剂，为肝脏的强致癌物；4—氨基偶氮苯涂擦皮肤可引起皮肤癌，z亚硝胺类：亚硝胺类化合物可分为亚硝酰胺和亚硝胺两类。亚硝酰胺为直接致癌物，物理性质不稳定，体外试验可使细胞恶性转化，体内实验可诱发动物多种器官的肿瘤，如甲基亚硝基脲、甲基硝基亚硝基胍。亚硝胺类为间接致癌物，需经体内代谢后才有致痛性。第二节物理致癌z电离辐射是最主要的物理性致癌因素，主要包括以短波和高频为特征的电磁波的辐射以及电子、质子、中子、。粒子等的辐射。z紫外线照射引起的皮肤癌，与DNA中形成嘧啶二聚体有关。在着色性干皮病病人由于缺乏切除嘧啶二聚体的修复酶类，从而无法有效地清除这种二聚体，导致基因结构改变、DNA复制错误。z电离辐射对生物靶损伤的机理主要是产生电离，形成自由基。自由基的性质非常活泼，可以破坏正常分子结构而使生物靶受饬。zDNA是电离辐射的重要生物靶，z嘧啶碱基对电离辐射的敏感性较高，z电离辐射引起的DNA断裂，在细胞水平以染色体断裂形式表现出来，z对电离辐射能诱导一系列基因的表达，如，Jun、TNF心，FGF、PDGF；还能活化PDGF、PKC以及原痛基因c-Mye、K-Ras等第三节致瘤病毒1908年，Ellermann及Bang用无细胞的滤液首次证实病毒与恶性肿瘤有病因学上的关系；1911年，Rous用滤液成功地诱发了鸡的肉瘤。1933年Shope将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植实验，发生浸润性鳞癌；1934年Lucke观察到可以通过冻干的无细胞提取物传播蛙肾癌；Bitmer首次证明含有致瘤病毒的乳汁可将鼠乳腺癌传给子代。50年代，科学家已发现鼠白血病是由病毒所引起，60年代初在电子显微镜下证实了这种病毒的形态。1962年Burkitt发现病毒可以引起淋巴瘤1964年Epstein和Barr在Burkitt淋巴瘤细胞培养液中发现该病毒，命名为EB病毒，后证实该病毒与鼻咽癌密切相关，这是最早发现的与人肿瘤存在明显病因学关系的病毒。z与肿瘤有关的病毒可分为致瘤性DNA病毒和致瘤性RNA病毒两人类。z与动物或人类有关的致瘤性病毒分5大类：乳多空病毒类、腺病毒类、疱疹病毒类、乙型肝炎病毒类、痘病毒类。z致瘤性RNA肿瘤病毒主要是逆转录病毒，病毒形态可分为A、B、c、D四种类型，与肿瘤有病因学联系的逆转录病毒主要是C型、其次是B型zRNA病毒可分为急性和慢性RNA致瘤病毒两类z急性RNA致瘤病毒诱发动物产生肿瘤的潜伏期一般为3－4周，有在体外转化细胞的能力，这类病毒基因组中的结构基因常有部分丢失，病毒癌基因常取代了丢失部分以致病毒复制功能缺陷，因此需要在辅助病毒协助下才能产生完整的病毒颗粒。这类病毒的致瘤性与其基因组中的癌基因有关。z急性RNA致瘤病毒的一个典型例子是Rous肉瘤病毒，该病毒保留了完整的结构基因组，还有一个Src病毒癌基因，后者与体外细胞转化以及引起鸟类和哺乳类动物肉瘤有关z慢性RNA致瘤病毒在动物中潜伏期一般4—12月才能诱发肿瘤，对体外培养的细胞无转化能力；作为一种非缺陷性病毒，在感染的细胞内能复制产生完整的病毒颗粒，但它不带致癌基因。当这类病毒整合到宿主细胞基因组内，由于病毒基因组长末端重复序列(LTR)的插入，位于LTR内的病毒启动子或增强子，致使细胞内某些邻近的原癌基因过度表达可导致细胞癌变。一、乳头状瘤病毒与宫颈痛zHPV有60多个亚型，其中有些亚型与人类异常疣、尖锐湿疣、传染性软疣等三种良性肿瘤的形成有关z与人宫颈癌发病相关的两个亚型是HPVl6和HPVl8。z在大约90％的宫颈癌组织中可检测到这两型核酸的同源序列，而且可以检测到E6和E7的转录产物，现认为E6和c7是HPV的癌基因。z新近的研究证明E6和E7蛋白产物可以与p53结合、与Rb结合，从而导致这两种重要的抑癌基因蛋白产物失活或降解。二、乙型肝炎病毒与肝癌zHBV的感染与人原发性肝细胞癌的发生率呈平行关系；z多数肝癌组织内有HBVDNA以及HBV病毒的HBx，后者被认为是HBV的癌基因，在转基因鼠中可诱发肿瘤。z近年来的研究证明原发性肝癌中p53突变率很高；zHBV感染以及暴露于黄曲霉毒素被认为是原发性肝癌发病的主要原因。三EB病毒与鼻咽癌zEB病毒主要与四种不同类型的人癌发病有关：Burkitt淋巴瘤(BL)、鼻咽癌(NPC)、HIV感染导致免疫抑制个体的B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤。其中关系最明确的是Burkitt淋巴瘤以及鼻咽癌。z潜伏膜蛋白(LMPl)被认为是病毒的致瘤蛋白。z鼻咽癌病人的血清中有高滴度的EBV抗体，z鼻咽癌活检组织中有EBV的核酸存在，并且有LMPl蛋白表达；zEBV协同促癌物TPA或丁酸，可以促进入胚鼻咽上皮的恶性转化，四、HTLV与人类T细胞白血病z与人肿瘤相关的逆转录病毒有：人类T细胞白血病病毒(HTLV)和成人T细胞白血病病毒(ATLV)。ATLV又称为I型HTLV，与HTLV有序列上的同源性，属于同一家族。zHTLV的基因组结构为典型的逆转录病毒基因组结构，保留完整的结构基因，本身不携带癌基因，但编码两个反式调节蛋白Tax及Rex，Tax基因可在转基因鼠中诱发多发性间质肿瘤。第四节遗传因素zknudsontwo－hithypothesis：z视网膜母细胞瘤为代表z遗传型的肿瘤第一次突变发生于生殖细胞，第二次突变发生于体细胞，遗传型肿瘤发病年龄早，肿瘤表现为多发性和双侧性。z散发肿瘤两次突变均发生于体细胞，发病迟、单发、单侧。第五节肿瘤发病的多阶段一、癌变的二阶段学说z特异的激发阶段：使用一次小剂量的致癌物引起。z非特异的促进阶段：促癌物促成，使潜伏性的癌细胞进一步发展称为肿瘤。z激发过程：是正常细胞经过致癌物作用转变成为潜伏性瘤细胞的过程。激发过程短暂，不可逆。激发过程具有诱变性质、激发涉及到遗传突变。z促进过程：潜伏性癌细胞经促癌物促进后转变为癌细胞的过程，初期具有可逆性，后期不可逆。促癌物本身不具备诱变性，促癌过程是被激发细胞进一步增殖，逐步形成克隆的选择过程。二、癌变多阶段的分子基础激发、促进、进展、转移。这种多阶段性在实验性肿瘤以及肿瘤病理阶段演变过程中均已得到证实。(一)体外转化实验中癌基因协同效应（invitro）zLand实验表明，在绝大多数情况下单个癌基因并不足以引起细胞转化。zH－R