高等有机化学(英文原著第五版精华笔记-适合考博及想阅读原著的同学)

一烯醇及其他碳亲核试剂的烷基化烷基化要考虑的因素：（1）碳亲核试剂形成条件（2）反应条件对探亲和试剂结构和活性的影响（3）烷基化的区域和立体选择性1.1烯醇和其他稳定的碳负离子的形成及特性1.1.1烯醇的产生（1）稳定碳负离子能力的顺序：NO2CORCN~CO2RSO2RSORPh~SRHR（2）脱质子要根据物质的酸性选择合适的碱1.1.2酮和酯形成烯醇的区域及立体选择性（1）动力学特征:a快b定量c不可逆（2）形成条件：a强碱（锂碱要比钠钾碱好，锂与氧的结合更紧密）b非质子溶剂（防止质子交换）c酮不可过量（防止质子交换）（3）底物影响：a如果α位有较大的分枝位阻，则难以得到热力学控制的产物b如果α位有稳定碳负离子的基团（即-H有一定酸性），则有时难以得到动力学产物（4）动力学E-Z选择性：a在动力学控制中，加入HMPA可提高Z式烯醇的比例，原因在于：不加HMPA是cyclicTS起主要控制，不加时则为openTS起主要控制。b有时对于大位阻的碱，不加HMPA也可得到较高比例的Z式烯醇，如LiNH(C6H2Cl3)、LiNPh2等c有时在反应中加入LiBr/LiCl可提高E式选择性，原因在于LiX有利于cyclicTS的形成d螯合作用也会影响E-Z选择性（5）不饱和羰化物a动力学易形成α’烯醇化物b热力学（NaNH2/NH3）易形成α烯醇化物（6）利用不对称胺碱可生成手性烯醇化物1.1.3烯醇形成的其他方法（1）烯醇硅醚的消除（硅锂交换）aCH3Li/DMEb含F季铵盐/THF（2）乙酰化烯醇的消除（同上）（3）烯醇硅醚的产生aTMSCl/R3NbTBDMSCl/KH（4）α、β不饱和酮的还原aLi/NH3b硅氢化合物配合还原催化剂如Pt、B等化合物c有机铜锂试剂的加成1.1.4溶剂对烯醇化物结构及活性的影响（1）极性非质子性溶剂：最常用的DMSO、DMF，其他如NMP、HMPA、DMPU等a双电性偶极溶剂，有较强的溶剂化正离子的能力，而对负离子的溶剂化能力较弱b非聚集的烯醇化物反应活性最强，聚集后活性降低，极性非质子性溶剂可溶剂化正离子而使烯醇化物以非聚集形式存在（2）极性质子溶剂a可溶剂化正离子，也可通过氢键作用溶剂化烯醇化物b烯醇化物反应时要先破坏掉氢键，因此需要额外能量（3）优选溶剂：THF、DME，通常还加入HMPA、DMPU（或其他三级胺、四级胺）、TMEDA，冠醚等，以配位金属正离子来提高烯醇化物反应活性1.2烯醇烷基化1.2.1高度稳定烯醇（一般连有两个EWG）的烷基化a常用醇作溶剂，金属烷氧化物作碱b属于Sn2进程c烷基化试剂：伯卤、伯醇的磺酸酯dβ-羰酯脱羧1.2.2酮烯醇的烷基化尤其注意立体选择性问题：不管是环状烯醇还是开链烯醇（包括可螯合的αorβ烷氧酮）都可尝试以位阻偏好来确定产物构型1.2.3醛、酯、酰胺、腈的烷基化（1）醛：由于在碱性条件下易于Aldol加成，所以很少进行醛的烷基化，但在以下条件下可进行：aKH/THFb烯胺（最常用）（2）酯：常在强胺碱条件下进行，注意酯缩合（3）酸：可用两分子胺碱，形成双负离子（烯醇碳要比羧酸负离子具有更强的亲核性）1.2.4双负离子的产生及烷基化β-酮醛、β-酮酯、β-二酮等1.2.5烯醇的分子内烷基化其产物立体构型由烯醇的构型及进攻方向决定1.2.6烯醇烷基化的不对称烷基化控制手性辅剂1.3亚胺、烯胺二碳亲核试剂与羰基化物的反应AldolreactionRobinsonannulationsClaisencondensationCarbonacylationWittigreactionOlefinationmethodsConjugateadditopn2.1Aldol加成及缩合反应2.1.1机理2.1.2醛酮Aldol缩合的区域及立体选择性控制（1）锂烯醇化物的Aldol反应a一般经历cyclicTSbE-烯醇→anti产物，Z-烯醇→syn产物c有些反应不一定按b进行：nonchairTS或者内部螯合d锂烯醇化物动力学Aldol反应的一般总结：具有大位阻取代基酮的chairTS模型可预测产物的立体构型；无位阻取代基时选择性较低；Z-烯醇比E-烯醇有更高的立体选择性e有时加入一些其他物质可提高E/Z的比例，如LiTMP-LiBr（2）硼烯醇化物的Aldol反应a其机制同锂烯醇化物，但比锂烯醇化物有更高的立体选择性，原因在于：O-B键要比O-Li键更短，使得过渡态结构更紧密，这在一定程度上放大了基团间的立体相互作用b①(n-Bu)2BO3SCF3/(i-pr)2NEt→Z烯醇②(c-C6H11)2Cl/(i-pr)2NEt→E烯醇③Si烯醇（E或Z式均可）+9-BBN-Br→Z烯醇（Si-B交换）c硼烯醇的另一个特点是它不会形成内部螯合（3）钛、锡、锗烯醇的Aldol反应2.1.3酯和其他羰基衍生物的Aldol反应2.1.4MukaiyamaAldol反应（Lewis酸催化的硅烯醇化物的Aldol反应）（1）TiCl4、SnCl4、BF3、其他复合催化剂（2）可与缩醛反应2.1.5Aldol及MukaiyamaAldol反应的面选择性控制（1）利用醛进行立体化学控制a立体控制：若无配位作用（如BF3），仅按Felkin考虑；若有配位作用，（如Li、Ti、Sn等）则Felkin+CyclicTS联合考虑b螯合控制：醛的α、β位有烷氧基，先对醛进行螯合，烯醇再由醛位阻小的一侧进攻c极性控制：利用极性基团与羰基间的电性排斥作用（2）利用烯醇及其等价体进行立体化学控制类（1）（3）（1）+（2）共同控制（4）利用手性辅剂进行立体化学控制（5）利用不对称催化剂进行立体化学控制对（1）、（2）均无较好结果是可考虑2.1.6分子内的Aldol反应及Robinson环合2.2亚胺及亚胺离子的加成反应活性顺序：C=NRC=O[C=NR2]+[C=OH]+2.2.1Mannich反应（1）Eschenmoser'ssalt----(CH3)2N+=CH2可直接与烯醇进行反应（2）Mannich胺甲基化产物通过消除可进一步转化为甲烯羰化物（3）在不对称催化时可进行手性合成2.2.2N-酰化亚胺离子的加成（1）活性顺序：（2）产生2.2.3胺催化的缩合反应（KnoevenagelCondensations）2.3碳亲核试剂的酰化2.3.1Claisen和Dieckman缩合反应2.3.2烯醇及其他碳亲核试剂的酰化（1）产用的酰化剂：酸酐、酰氯及羰基咪唑（2）亲核试剂：abcMg(O2COCH3)2可在羰基α位进行甲酸化dEtO2CCN、O=C(OC2H5)2可在羰基α位进行甲酸酯化e酮酯缩合时，酮和酯其中之一的活性要尽量高2.4稳定碳亲核试剂的烯反应2.4.1Wittig及相关反应（1）磷叶立德参与的烯反应a卤代烷基三苯磷是弱酸，需强碱脱质子，产生的叶立德为不稳定叶立德，活性较高b当含有α-EWG时，为稳定叶立德，活性降低c使用NaNH2或NaHMDS可给出较锂碱更高产率的Z-烯d稳定叶立德与醛反应可给出较好的trans双键e对于有位阻的酮进行甲烯化时，用t-BuOK可给出较高产率fSchlosser改进：不稳定叶立德在低温、过量碱条件下给出E-烯g叶立德中可含有的官能团：CO、COOH、OCH3、OPh等，其中后两个还可进一步水解得醛h在多官能团化合物合成时，使用CH3Li-LiBr可得到较好结果（2）膦负离子参与的烯反应（HWE烯化）a一般得E-不饱和烯b使用KHMDS、18-crown-6可得Z-不饱和烯2.4.2α-三甲基硅碳负离子与羰化物的反应（Peterson反应）（1）（2）酸性条件下得E-烯（反式消除）；碱性条件下得Z-烯（四元环消除）2.4.3Julia烯反应（硫砜-SO2CH2R稳定的碳负离子与羰化物的反应）2.5环化加成2.5.1硫叶立德（1）（2）二甲硫叶立德与α、β不饱和酮反应时，在羰基上环氧化；二甲亚砜叶立德与α、β不饱和酮反应时，在α、β双键上环丙化2.5.2Darzens反应2.5碳亲核试剂的共轭加成（Michael加成）（1）F离子可促进反应进行（2）共轭加成与烷基化的串联（3）烯醇等价体的共轭加成三通过取代反应进行的官能团转化3.1醇转化为烷基试剂3.1.1磺酸酯（1）-OTs、-OMs、-OTf（2）ROH/ROLi+ClSO2-R→3.1.2卤代物（1）ROH+HX→条件苛刻，较少适用（2）ROH+草酰氯/氯化亚砜/三卤化磷→a有非质子溶剂（如二氧六环）参与时，产物构型保留b无溶剂参与时得消旋体（3）PPh3+Br2（CCl4/Cl3CCOCCl3等卤离子源）+ROH→构型完全翻转（4）Mitsunobureaction（PPh3+DEAD）（5）其他温和条件（对于易重排结构有效）ab3.2通过亲核取代在饱和碳上引入官能团3.2.1溶剂效应（1）烷烃、卤烃、醚等不适合作有机金属盐参与的反应溶剂（2）丙酮、乙腈有一定的极性，但是对离子化合物的溶解性较低，可加入想转移催化剂来提高（3）醇对盐的溶解性较好，溶剂化现象较严重，所以对hardanions解性较低（4）DMF、DMSO等极性非质子溶剂最符合反应条件，但水溶性大、沸点高，后处理困难3.2.2腈亲核试剂卤烷/磺酸酯+CN-(质子醇溶剂、加热)3.2.3氧亲核试剂（1）苄卤经水解得苄醇（2）羧酸甲酯化条件：aCH3I、MeOTs、(CH3)2SO2bCH3N2、(CH3)3SiCHN2（3）羧酸盐反应顺序：Na+K+Rb+CS+（其中CS+对负离子溶解性高，离子对效应低）a丙酮/RIbCsF/DMFc羧酸盐法对有位阻的酯效果明显（4）Mitsunobureaction3.2.4氮、硫、磷亲核试剂（1）Gabrielreaction（2）Mitsunobureaction四碳碳多键的亲电加成4.1烯的亲电加成4.1.1卤化氢的加成（1）末端烯及双取代烯与HCl反应较快，但加入硅或铝在CH2Cl2或CHCl3中反应加速（2）HCl也可由SOCl2或(ClCO)2在原位产生（3）另一个条件TMSCl/H2O（4）在亲核试剂中一般会得到混合物，应用价值不大（5）如果产生carbocation，可能会发生重排4.1.2羟化及其他酸催化的O亲核试剂的加成（1）羟化可在强的酸性质子溶液中进行（2）亲核试剂如醇、酸等的加成可在强酸催化下完成4.1.3羟汞化还原（1）机制（2）亲核试剂：水、醇、羧酸离子、过氧化物、胺、腈（3）汞的还原试剂：NaBH4、Na-Hg、t-Bu3SnH（4）区域选择性：末端烯非末端烯、二取代末端烯单取代末端烯（5）烯丙位有–OH或-SiR3、-OAc时，会有协同效应导致过渡态成一定构型，进而使终产物有立体选择性4.1.4烯烃的卤化（1）机制：经历三元桥状中间体，亲核试剂再以反式进攻（2）如果烯键连有能稳定carbocation的基团，则产物的立体选择性可能会发生变化，最终立体型会与按机制预测的不太一样；否则反式立体专一性较为严格（3）由于Cl的尺寸和极性都较小，故其anti专一性不如Br（4）羟-卤加成aNBS/DMSO/H2ObNaBrO3（HIO4）/NaHSO3/H2O/CH3CN（5）其他常用卤化试剂4.1.5其他亲电试剂的加成（机理类似）4.1.6硫及硒亲电试剂的加成（机理类似）4.2亲电环化能作为分子内亲电环化的基团包括：羧酸（盐）、羟基、氨基、羰氧基。成环大小的难易顺序：56344.2.1卤环化（1）溴和碘最为常见（2）碘内酯化a最常用条件：I/NaHCO3/CH2Cl2（CH3CN）b反式内酯化c有位阻偏好defg–OTBS、-OPh也可直接环化h酰胺也环内酯化（3）碘内酯化后余下的碘可做以下处理：a强碱DBU消除成烯bBu3SnH/AIBN还原c被其他基团取代4.2.2硫和硒环化（1）PhSCl/Et3N（2）PhSeCl/Et3N或(PhSe)2或4.2.3汞环化（一般用在多步反应中）4.3羰基α位的亲电取代4