痛风讲座[]

内容痛风的历史回顾痛风的疼痛特点痛风发病机制的现代认识痛风的认识误区痛风的历史回顾痛风病是人类最古老的代谢性疾病之一，早在公元前五世纪医学文献中就有关于痛风的记载。多见于社会上层人士如达官贵人、才子佳人，因此又称之为“富贵病”。由于病因和发病机制不清，直到13世纪人们对痛风仍然束手无策，甚至认为痛风是由于魔鬼啃咬脚趾所致。痛风的历史回顾公元1679年，荷兰著名生物学家列文•霍克(Leeuwenhoek)用显微镜观察痛风患者关节腔积液时，发现了大量针样的结晶体，后来科学家证实为尿酸钠结晶。痛风的历史回顾1899年德国的Freudweiler在试验中发现，如果将尿酸钠结晶注入动物关节腔内，将引起急性关节炎。1961年McCarty&Hollander应用偏光显微镜观察痛风石时发现，痛风石的主要成分为尿酸钠结晶。上述发现证实了尿酸钠结晶是导致痛风性关节炎的元凶，从此对痛风与尿酸的关系有了更进一步的认识。痛风的历史回顾痛风发作时疼痛剧烈，病人难以忍受，有时甚至连走路都有困难，堪称“疼痛之冠”，但第一次发作时，即使不治疗也会在3-7天内自然痊愈，来去如风，因此人们称之为痛风。痛风疼痛的特点痛风间歇期•痛风发作可自行缓解进入间歇期•无明显症状，仅为血尿酸水平增高•如不及时控制血尿酸(5-6mg/dl)，则随时间推移，痛风发作愈加频繁，持续更久，症状更重。痛风发病机制的现代认识痛风的发病机制痛风关节炎的急性发作主要是由于血尿酸值迅速波动所致，是尿酸钠盐结晶引起的炎症反应血尿酸突然↑，尿酸结晶在滑液中沉淀形成针状尿酸盐。血尿酸突然↓，痛风石表面溶解，并释放出不溶性针状结晶。尿酸盐晶体的形成和在关节腔内的沉积是痛风发病的始动因素。痛风的发病机制NALP3介导了尿酸盐晶体诱导的IL-1β的大量生成IL-1β介导了炎症级联反应痛风性关节炎发病机制尿酸盐晶体在关节沉积激活NALP3炎症复合体激活caspase-1IL-1β增加IL-8,IL-4,IL-6等炎症因子释放痛风性关节炎发作认识误区之一1.高尿酸血症患者必然得痛风2.血尿酸水平正常不会得痛风认识方面的误区血尿酸420umol/L时，正常体温下，尿酸钠即可结晶析出，沉积在关节、滑膜、软骨、骨周围软组织引起炎症过程。但是临床研究发现，大多数高尿酸血症患者并不发生痛风，大约只有5-12%的患者最终发展为痛风，机制不清。尿酸水平(umol/L)痛风发生率540umol/L7.0-8.8%420-540umol/L0.37-0.5%420umol/L0.1%血尿酸水平与痛风发病率认识误区之二单纯高尿酸血症无任何临床症状，不必治疗。认识误区之二：无症状高尿酸血症不必治疗短期内高尿酸血症不会引起明显的临床症状，但长期高尿酸血症可直接引起机体组织和器官的损伤，有些损伤是严重的、不可逆的，甚至是致死的。高尿酸血症的危害血尿酸升高沉积于关节沉积于肾脏沉积于血管壁沉积于胰腺B细胞痛风性关节炎痛风性肾病尿酸结石动脉粥样硬化诱发或加重糖尿病关节变形尿毒症加重冠心病高血压高尿酸血症诱发糖代谢紊乱糖尿病患者中伴高尿酸血症者约占2〜50％高尿酸血症患者糖尿病的发生率为5.1〜15.74％本院对山东沿海长住居民的调查结果显示，高尿酸血症患者中，IFG占20%，IGT40%，DM26%。近期课题组研究发现，饲以高嘌呤饮食的Wistar大鼠，2周后出现高尿酸血症，高尿酸血症持续8周，所有大鼠出现糖尿病的症状和生化特征。高尿酸血症诱发高血压Olivetti心脏研究：尿酸水平每增加1mg/dl、发生高血压的危险增加23%、基础血尿酸水平是高血压发病的最强的独立预测危险因素。KaiserPermanentMultiphasicHealthCheckup研究：高血压发病随基础尿酸水平增加而升高，第五分位组（7mg/dl）较第一分位组（4mg/dl）发生高血压的危险增加2.19倍。高尿酸血症诱发和加重心脑血管疾病Gertler等早在1951年就首次提出尿酸与冠心病之间可能存在复杂的相互作用，但直到近年，高尿酸血症与心脑血管事件之间的关系才受到人们的广泛关注。迄今，至少有约20个大规模、多中心试验，分析了尿酸和心血管疾病的关系，涉及10万例以上研究对象，其中支持尿酸作为独立的心血管危险因素的研究有10多项。高尿酸血症诱发死亡著名的芝加哥心脏研究结果提示，尿酸是女性全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素，血尿酸每升高１mg/dl，危险性增加48％；在男性尿酸与冠心病死亡相关联但不是独立的危险因素。NHANESⅢ研究结果显示，血尿酸水平＞6mg/dl就可成为冠心病的独立危险因素，血尿酸水平＞7mg/dl可成为脑卒中的独立危险因素。认识误区之三只要饮食控制的好，就能长期维持血尿酸水平正常，因此高尿酸血症患者饮食控制要严格，尽量不用药物或少用药物治疗。核蛋白核酸腺嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶（XO）高尿酸血症和痛风的发病机制HGPRT食物细胞20%内源性80%尿酸PRPP体内的嘌呤主要以嘌呤核苷酸的形式存在磷酸核糖焦磷酸酰胺转换酶(PRPP)↑次黄嘌呤鸟嘌呤核糖转换酶(HGPRT)↓次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶(XO)↑高尿酸血症及痛风分类原发性继发性分子代谢缺陷生成过多排泄减少10%90%嘌呤生成增多核酸转换增加肾脏排泄减少认识误区之四痛风性关节炎误诊其它类型关节炎急性痛风性关节炎的临床特点•年龄：首发常在40岁左右•部位：60-70%首发于拇指跖关节•反复发作累及多关节•大关节受累导致关节积液•常发生于夜间或清晨•性质：疼痛剧烈，拒摸•皮肤发红、发亮，并可导致脱屑、瘙痒。慢性痛风性关节炎类风湿性关节炎青、中年女性多见好发于四肢近段小关节，且为多关节受累对称性指趾关节肿胀呈梭形，常伴明显晨僵一般血尿酸不高类风湿因子阳性X线片出现凿孔样缺损少见化脓性关节炎与创伤性关节炎创伤性关节炎一般有关节的外伤史化脓性关节炎关节囊可培养出细菌两者的血尿酸水平不高关节囊液检查无尿酸盐结晶银屑病关节炎常累计远端的指（趾）关节、掌指关节表现为非对称性关节炎，可有晨僵现象20％左右病人可有血尿酸增高X线照片可见关节间隙增宽，骨质增生与破坏可同时存在，末节指关节呈铅笔尖或帽状假性痛风系关节软骨钙化所致，多见于用糖皮质激素进行替代治疗的老年人一般女性发病比男性多见最常受累的关节为膝关节症状发作常无明显季节性血尿酸水平正常X线可见软骨呈线状钙化，尚可有关节旁钙化认识误区之五关注疼痛的缓解，轻视降尿酸治疗关注疼痛的缓解，轻视降尿酸治疗痛风之痛堪称疼痛之冠，绝大多数患者难以忍受，痛风发作时，迅速缓解疼痛是所有患者最大的愿望。目前临床上有许多镇痛药物，如果合理施治，疼痛能得以缓解。疼痛缓解后，许多病人拒绝继续用药治疗，特别是降尿酸治疗，导致痛风反复发作。因为有关资料显示，将血尿酸长期维持在正常低限水平是预防痛风发作的最有效措施。认识误区之六慢性痛风患者治疗过程中，在一段时间内随着尿酸水平的降低，痛风反复发作，有些人认为是治疗措施不当所致。慢性痛风治疗过程中，随着尿酸水平的降低，沉积在关节及其周围组织中的尿酸盐结晶会脱落或降解，引发新的痛风性关节炎的发作，这种情况叫做转移性关节炎，每次发作疼痛的程度不重，病人一般能够忍受，发作一段时间后，会自行终止。认识误区之六急性痛风性关节炎急性期仍使用降尿酸药物分期治疗的原则痛风急性期，主要以镇痛为主，不能使用降尿酸药物。因为急性期机体排泄尿酸的能力已发挥到极致。缓解期，主要以降尿酸为主，根据肾脏尿酸排泄能力，合理选择降尿酸药物。慢性期，镇痛和降尿酸同时进行，但镇痛药物最好小剂量联合长期用药。认识误区之七过度强调药物的副作用，拒绝急性痛风性关节炎特效药---秋水仙碱治疗药物均有副作用，但痛风和高尿酸血症对机体造成的损伤远甚于药物的副作用。痛风患者如果不使用药物，疼痛在短期内将难以缓解，并发症将不可避免的发生。机体有强大的自我修复能力，即使不能完全自我修复，目前有许多药物可以促进机体的恢复。痛风和高尿酸血症对机体的损伤是长期的，达到一定程度所造成的损伤是不可逆的。认识误区之八痛风性关节炎使用抗生素治疗，并认为非常有效。尿酸盐在关节腔内沉积激活自身免疫系统导致急性痛风性关节炎的发作。在此过程中，并无细菌、病毒或其他病原微生物的参与。目前使用的所有抗生素除抑菌、杀菌外，并无调节自身免疫系统的功能。因此，对痛风不但没有治疗效果，但抗生素的副作用却难以避免。临床上确有些痛风患者使用抗生素输液治疗后疼痛明显缓解，应如何解释呢？其一，急性痛风性关节炎有自限性，病程在一周左右可自行缓解，输液治疗的疗效可能与自然病程重叠；此外，心理暗示在其中也起一定的作用。其二，在输液的液体中，除了抗生素以外，可能同时使用了糖皮质激素如地塞米松，而糖皮质激素能缓解痛风的疼痛早已被证实.众所周知，糖皮质激素有明显的副作用，如股骨头坏死、骨质疏松、向心性肥胖等，因此，除非一般消炎镇痛药物无效，一般不考虑首选糖皮质激素治疗。认识误区之九使用降尿酸药物治疗的同时，不用碱化尿液的药物及嘱病人大量饮水。尿酸沉积在组织和脏器将导致机体的损伤，因此，抑制尿酸盐在组织和肾脏中的沉积是预防和治疗痛风及其慢性并发症的关键所在。尿酸在酸性环境中容易形成针样晶体在组织中沉积，在碱性环境中，尿酸溶解度升高，一方面不容易形成晶体沉积下来；另一方面，已形成的晶体可以溶解，并随尿液排出体外。因此，所有血尿酸水平升高的患者，特别是血尿酸水平超过560umol/L的患者，均应使用碱化尿液的药物。所有高尿酸血症患者均应使用碱性药物碱化尿液的药物碱化尿液，增加尿酸盐溶解度:将尿pH维持在6.5-6.89范围为宜常用的碱性药物为碳酸氢钠或枸橼酸钠口服枸橼酸盐：枸橼酸根可干扰结石形成：枸橼酸钠、枸橼酸钾（10-20毫升,3/日）枸橼酸-枸橼酸钠合剂（苏氏合剂）:10-20毫升,3/日(枸橼酸140克+枸橼酸钠98克+蒸馏水1000毫升)别嘌呤醇及其代谢产物（氧嘌呤醇）次黄嘌呤黄嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黄嘌呤氧化酶（－）抑制尿酸合成药1.别嘌呤醇别嘌呤醇：用法及不良反应用法：一般0.1g-0.3g/日不良反应•过敏性皮炎，重者发生剥脱性皮炎•肝功能损害，急性肝细胞坏死•骨髓抑制：粒细胞减少、血小板降低•尤其是与硫嘌呤、硫唑嘌呤合用时易于发生•上消化道出血•个别报告有“黄嘌呤肾病”或结石促尿酸排泄药•丙磺舒：主要抑制肾小管对尿酸的再吸收,自小剂量起用:0.25bid~0.5tid最大剂量2g/d•苯磺唑酮：抑制肾小管对尿酸的再吸收，排尿酸作用较丙磺舒强:50mgbid~100mgtid•苯溴马隆(立加利仙)：抑制肾小管对尿酸的再吸收，为强有力的利尿酸药，毒性作用轻微，不影响肝肾功能:25~100mgqd苯溴马隆(立加利仙)适应症•各种原因引起高尿酸血症患者，包括肾功能不全的高尿酸血症患者（GFR20ml/min）不良反应：腹泻，胃肠不适，皮疹禁忌症及注意事项•不宜用于严重肾功能损害患者(GFR20ml/min）•治疗期间每日饮用液体量不少于1.5~2升•孕妇慎用降尿酸新药1.新黄嘌呤氧化酶抑制剂-febuxostat(FT)为一种非选择性嘌呤XO抑制剂无别嘌呤醇对其它嘌呤和嘧啶的影响对轻中度肾功能不全者安全有效2.分解尿酸制剂-尿酸酶(uricase)4h内迅速显著地降低尿酸3.新确认的降尿酸制剂:氯沙坦氯氨地平作用较弱需与其它降尿酸药并用认识误区之十运动可以降低血尿酸运动可以降低血尿酸剧烈运动或长时间体力劳动，例如打球、跳跃、跑步、爬山、长途步行、旅游等，可使痛风患者出汗增加，血容量、肾血流量减少，尿酸、肌酸等排泄减少，出现一过性高尿酸血症。另外，剧烈运动后体内乳酸增加，会抑制肾小管排泄尿酸，可暂时升高血尿酸。