痛风药物治疗及进展ppt

痛风药物治疗及进展药物治疗12临床思考相关治疗123主要内容33参考文献4概述痛风是长期嘌呤代谢紊乱，及（或）尿酸排泄减少，所引起的一组特异性、代谢性疾病。痛风是以尿酸钠晶体在关节及其周围组织沉积为特征的关节炎。高尿酸血症被认为是发生痛风的前期状态[1]，然而并非所有高尿酸血症患者都会发展为痛风。近年来随着人们生活水平的提高，痛风和高尿酸血症的发病率呈上升趋势，在我国的患病率约为0.15％--0.67％。张照伟，傅继华.痛风的药物治疗新进展[J].安徽医药，2011，15（4）：408-410.痛风的发病机制高尿酸血症的定义高尿酸血症（HUA）:是指在370C时血清中尿酸含量男性超过：420umol/L（7.0mg/dl）女性超过：357umol/L（6.0mg/dl）这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐沉积在组织中，造成痛风组织学改变。理想的尿酸浓度为：300umol/L痛风的自然病程可分为急性发作期、间歇发作期、慢性痛风石病变期。5%-18.8%高尿酸血症发展为痛风1%痛风患者血尿酸始终不高高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风高尿酸血症—生化类型痛风—临床疾病(只有特征性关节炎伴高尿酸血症时，才有助于痛风的临床诊断)痛风治疗的目的：①迅速有效地缓解和消除急性发作症状；②预防急性关节炎复发；③纠正高尿酸血症，促使组织中沉积的尿酸盐晶体溶解，并防止新的晶体形成，从而逆转和治愈痛风；④治疗其他伴发的相关疾病。非药物治疗概述痛风的防治靶点示意图：药物治疗急性发作期1、非甾体抗炎药(NSAIDs)2、秋水仙碱3、糖皮质激素4、IL-1抑制剂非甾体抗炎药(NSAIDs).概述：各种NSAIDs均可有效缓解急性痛风症状，治疗急性痛风的首选药物，可以有效缓解90%患者的疼痛，5~7d后症状缓解。作用机制：这类药物主要通过抑制环氧化酶的活性而发挥抗炎作用。研究显示，NSAIDs药物之间的疗效无显著性差异[1]。此类药物间不能联合使用；且应注意用药个体化；初始时必须给予足量NSAIDs并且随着症状的消退逐渐减小剂量。研究表明，口服依他昔布120mgqd治疗急性痛风，其疗效与口服吲哚美辛50mgtid的疗效相当。CronsteinBN，TerkeltaubR.Theinflammatoryprocessofgoutanditstreatment[J]．ArthritisResTher，2006，8（3）：51-53.非选择性NSAIDs：吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸等常用。吲哚美辛：对关节的肿痛有良效。75-150mg/d,分3次服用。还有舒林酸、阿西美辛，前者较适用老年患者及肾功能有损害的患者。非甾体抗炎药(NSAIDs)布洛芬：疗效好，不良反应少，是常用于治疗关节肿痛的药物。剂量1.2-3.2mg/d,分3-4次服用。芬必得是其缓释制剂，服用方法为300mg,每日2次。双氯芬酸：剂量75-150mg/d,分3次服用。除胃肠道不良反应外偶可出现一过性的转氨酶升高及皮疹。美洛昔康：既达到治疗效果又使不良反应降低。剂量7.5-15mg/d,分1-2次服用。不良反应：主要为胃肠道症状，也可能加重肾功能不全、影响血小板功能等。必要时可加用胃保护剂，活动性消化性溃疡禁用，伴肾功能不全者慎用。非甾体抗炎药(NSAIDs)非甾体抗炎药(NSAIDs)选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂：作用机制：通过抑制了COX、减少前列腺素（PG）和血栓素的生成而发挥解热镇痛抗炎作用。Cox-2为诱导酶，主要存在于炎症部位，对炎症中的PGs释放起主导地位。此类药对Cox-1抑制较弱，对Cox-2抑制较强。代表药物：罗非昔布、塞来昔布、依托考昔、艾瑞昔布非甾体抗炎药(NSAIDs)优点：胃肠道不良反应降低了50%，而临床疗效不亚于非选择性NSAIDs。患者对这类药物耐受性好，而且安全性高、预期疗效强。缺点：COX-2抑制剂可能引起严重的心血管不良反应，其使用范围也受到一定的限制。1998年和1999年，根据COX理论开发的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了。第一个是辉瑞公司的塞来昔布（商品名：西乐葆），另一个就是默沙东公司的罗非昔布（商品名：万络）。非甾体抗炎药(NSAIDs)罗非昔布：长时间大剂量应用罗非昔布引起心肌梗死和脑卒中的发病危险，导致该药在2004年从全球市场撤市。塞来昔布：受“万络事件”影响，塞来昔布2005年销售额大跌。随着疗效及安全性得到认可，塞来昔布用量逐步恢复。非甾体抗炎药(NSAIDs)依托考昔：依托考昔是一种镇痛药物，其性能较传统的非甾体抗炎药(NSAIDs)有所提高，是唯一已经证实的治疗急性痛风性关节炎有效的昔布类药物。艾瑞昔布：艾瑞昔布是我国自主研发新一代非甾体抗炎药，已进入二期临床的一种高度选择性COX-2抑制剂。它主要抑制COX-2，从而抑制炎性前列腺素的产生，抑制炎症。它较少抑制COX-1，因此很少影响生理保护功能。抗炎镇痛作用良好，副作用很少。作用机制：本品可能是通过减低白细胞活动和吞噬作用及减少乳酸形成从而减少尿酸结晶的沉积，减轻炎性反应，起到止痛作用。主要用于急性痛风，对一般疼痛、炎症和慢性痛风无效。不良反应：秋水仙碱不良反应较多，主要是严重的胃肠道反应，也可引起骨髓抑制、肝细胞损害、过敏、神经毒性等。不良反应与剂量相关，肾功能不良者应减量使用。秋水仙碱秋水仙碱规格首剂1h后剂量12h后剂量中国1.0mg1.0mg0.5mg(1-2h)症状缓解或出现不良反应以6mg为极限以后改0.5mg3次/d维持ACR1.2mg1.2mg0.6mg0.6mg1~2次/d1.0mg1.0mg0.5mg0.5mg3次/d中国痛风药物治疗指南与ACR对照：注意：在使用秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎时，应避免与别嘌醇同用，因为在急性发作期，别嘌醇促使尿酸结晶溶解会加重疼痛症状，应在平稳期服用别嘌醇等药物控制尿酸水平。重新审视（新观点）：痛风症状可在6-12小时内减轻，24-48小时内控制。如在痛风最初几小时内使用秋水仙碱有效率约为90%，12-24小时内使用有效率约为75%，如超过24小时效果就无法预测。疗效/毒性比较狭窄，80%有腹泻，还有肝肾毒性。静脉应用有致命毒性,如骨髓抑制、肾衰、肝坏死、癫痫、死亡等。一般NSAIDs足以控制症状。间歇期不能纠正高尿酸血症，不能阻止关节炎隐性发展。所以，目前已主张不作为首选。分泌的节律性：8-10am最高，22时至深夜1时最低，在清晨前后各2小时的时间内，分泌量约为全日量的一半一般的服药时间：每日早晨8时给药隔日给药：每隔日上午8时给药糖皮质激素糖皮质激素治疗急性痛风有明显的疗效，可作为急性痛风的补充治疗。通常用于不能耐受NSAIDs、秋水仙碱或肾功能不全者。口服泼尼松20～30mg/d，为避免停药后症状“反跳”，停药时可加用小剂量秋水仙碱或NSAIDs。ACR：糖皮质激素推荐的剂量为泼尼松0.5mg/kg，连续用药5~10d停药。或者0.5mg/kg开始，用药2~5d，7~10d内逐渐减量，停药。药物治疗进展治疗痛风的新药:IL-1抑制剂概述（进展）：IL-1是一种多功能细胞因子。IL-1合成和分泌的抑制剂，主要从基因转录、表达及表达后加工过程抑制IL-1的生成。其中较引人注目的抑制剂有：皮质类固醇干扰素IL-4，IL-10，IL-13，转化生长因子-P和IL-6等。环氧合酶抑制剂IL-1只有与I型的受体结合才能进行信号转导，实现其生理功能。实验表明，阻断IL-1与受体结合的物质有望成为抗炎药物。IL-1抑制剂作用机制：尿酸钠诱导关节组织巨嗜细胞分泌产生IL-1p，IL-1p诱导其他巨嗜细胞释放TNF-α（肿瘤坏死因子-a）、IL-6等炎性介质产生炎症反应，因此IL-1受体抑制剂适用于一些不能耐受传统的抗痛风药的人群。特点：是一类新型且高效的抗急性痛风药物。IL-1在急性痛风发作的过程中起了重要作用，此类药物成本昂贵，预防给药方式的局限性，这类药物的研发可行性受到了质疑。IL-1抑制剂阿那白滞素:由美国Amgen公司研制开发，于2001年11月在美国上市。属于非糖基化的IL-1β受体拮抗剂。与天然的人IL-1β受体拮抗剂的结构相比阿那白滞素的N-末端多出一个蛋氨酸，可与IL-1β受体竞争性结合，阻断IL-1β信号传递，降低炎症反应的发生和疼痛，用于使用别嘌醇治疗后痛风复发的患者。IL-1抑制剂人抗白介素-1β单克隆抗体:FDA批准了诺华公司Ilaris（人抗白介素-1β单克隆抗体）用于治疗儿童与成人的一种罕见的致命性的自体发炎性疾病——冷吡啉相关的周期性综合征(CAPS)。本品可快速并且选择性地拮抗IL-1β受体，现已进入防治痛风急性发作的临床‖期试验，而且患者有更好的耐受性。报道研究也表明人抗白介素-1β单克隆抗体对痛风的急性发作有良好的治疗作用[1]。利纳西普:已经在急性痛风患者中进行研究。Soa，DeMeulemeesterM，ShamimT，etal．Canakinumab（ACZ885）vs．triameinoloneacetonidefortreatmentofacuteflaresandpreventionofrecurrentflaresingoutyarthritispatientsrefractorytoorcontraindicatedtoNSAIDsand／orcolchicine[J]．ArthritisRheum，2009，60（6）：195-198．药物治疗间歇期和慢性期1、2、4、抑制尿酸生成药促尿酸排泄药碱性药物3、新型降尿酸药药物治疗宗旨：长期有效地控制血尿酸水平。治疗目标：使血尿酸6mg／dL，以减少或清除体内沉积的MSU晶体。ACR:尿酸应降至357μmol/L（6mg/dL），一般应297.5μmol/L（5mg/dL）对所有痛风患者降尿酸目标是血尿酸357μmol/L，对于有痛风石的患者，应该降至297.5μmol/L以下。注意事项：降尿酸药物均应在急性发作平息至少2周后，从小剂量开始，逐渐加量。根据降尿酸的目标水平在数月内调整至最小有效剂量并长期甚至终身维持。单一药物疗效不好、血尿酸明显升高、痛风石大量形成时可合用2类降尿酸。在开始使用降尿酸药物同时，服用低剂量秋水仙碱或NSAIDs至少1个月，以起到预防急性关节炎复发的作用。药物治疗抑制尿酸生成药作用机制：通过抑制黄嘌呤氧化酶(XO)，阻断次黄嘌呤、黄嘌呤不能转化为尿酸，其本身在人体内逐渐氧化，生成易溶于的异黄嘌呤经尿排出，从而降低血尿酸水平。用于原发性及继发性高尿酸血症，尤其是尿酸产生过多型或不宜使用促尿酸排泄药者。目前我国这类药物只有别嘌醇一种。别嘌醇用法：成人初始计量一次50mg，一日1-2次，每周可递增50-100mg，至一日200mg-300mg，分2-3次服用，一日最大计量不得大于600mgCcr60ml/min,别嘌醇推荐计量为50-100mg/日Ccr15ml/min,禁用ACR：别嘌醇的起始剂量不应超过100mg/d，中、重度CKD患者应从更小剂量（50mg/d）开始，然后逐渐增加剂量，找到适合的维持剂量。维持剂量可超过300mg/d，甚至在CKD患者中也可超过此剂量。对于服用剂量大于300mg/d的患者，应该注意瘙痒、皮疹和肝酶增高，可尽早发现严重药疹。注意：别嘌醇的使用应该从小剂量开始，可以减少诱发痛风发作的可能；别嘌醇相关的严重药疹与药物剂量相关。别嘌醇不良反应：胃肠道症状、皮疹、药物热、肝酶升高、骨髓抑制等，应予监测。大约5％患者不能耐受。偶有严重的超敏反应综合征，表现为高热、嗜酸细胞增高，毒性上皮坏死及剥脱性皮炎、进行性肝肾功能衰竭，甚至死亡。肾功能不全会增加不良反应风险。应根据肾小球滤过率减量使用。部分患者在长期用药后产生耐药性，使疗效降低。别嘌醇促尿酸排泄药作用机制：通过抑制肾小管重吸收，增加尿酸排泄，从而降低血尿酸。主要用于尿酸排泄减少