耐药结核病-精选文档

2019/12/3NTCC12019/12/3NTCC22019/12/3NTCC3结核病的研究领域结核病控制政策的研究结核病控制策略的研究结核病控制实施的研究结核病流行的研究结核病的基础研究结核病临床的研究结核病和相关疾病的研究2019/12/3NTCC4结核病的历史•新石器时代(公元前5000～10000年)人的颈椎骨化石(1904年在德国出土)，有结核病变•金字塔时期埃及24王朝的木乃伊中,发现脊柱结核病•公元前300年,Aristotle提出结核病具有传染性•17世纪结核病在欧洲猖獗蔓延•18世纪中叶，英国伦敦的结核病死亡率高达900/10万2019/12/3NTCC5控制结核病的五个主要阶段•结核杆菌被发现以前•1882年发现结核杆菌•1921年采用卡介苗接种•1944年链霉素用于抗结核治疗，随后多种抗结核药问世，开始了结核病的化疗时代•世界卫生组织（WHO）倡导结核病的短程督导化疗（DOTS）2019/12/3NTCC6化疗时代前结核病的治疗•19世纪疗养法•1882年人工气胸•1911年胸廓成形术•1933年人工气腹法•1937年萎陷疗法•1940年肺切除术2019/12/3NTCC7化疗前病人转归•化学疗法前涂片阳性肺结核病人在发病后2～4年有1/2的病人死亡，近1/4成为慢性传染源，只有1/4的病人治愈（自愈）。•即使病人自愈，复发率也很高，•1941年Stephens报告5年复发率36．5％,•1950年Philips报告15年复发率41％,•1939年Mitchell报告20年复发率28％。•每例传染源平均每年可传染10人左右，每例结核病死亡者可传染30~50人。2019/12/3NTCC8抗结核药物的发现•1944年链霉素•1946年对氨基水杨酸、结核胺•1950年乙胺丁醇•1951年异烟肼•1952年吡嗪酰胺•1955年环丝氨酸•1956年乙硫异烟胺、卡那霉素•1962年卷曲霉素•1965年利福平2019/12/3NTCC9化学治疗的原则•1963年—“早期、足量、不间断、联合、长期”•1978年—“早期、规律、全程、联用、适量”2019/12/3NTCC10化疗的基本原则•在抗结核治疗中应选用高效、敏感、低毒的药物，方案中至少包含3种杀菌药物，异烟肼和利福平是最重要的基本药物，再加吡嗪酰胺和其它药物联用，达到杀菌灭菌和减少复发的作用，成为标准的抗结核短程化疗方案。2019/12/3NTCC11国家基本药物•2019年国家基本药物文本规定抗结核药物（含复合剂）共11种。•异烟肼，链霉素，利福平，利福喷汀，乙胺丁醇,对氨基水杨酸钠，吡嗪酰胺，丙硫异烟胺，•异烟肼利福平吡嗪酰胺,异烟肼利福平，异烟肼对氨基水杨酸钠2019/12/3NTCC12•耐药，耐多药结核病的化疗尚需酌情选择下述药物：•阿米卡星(AMK)，•氧氟沙星(OFLX)、左氧氟沙星(LVFX)卷曲霉素(CPM)，•环丝氨酸(CS)，•利福布汀(RFB,B)等。2019/12/3NTCC13我国推荐的初治短程化疗方案1．初治菌阳肺结核短程化疗方案（含初治菌阴空洞肺结核或粟粒型肺结核病例）：（1）2HRZE（S）/4HR；（2）2HRZE（S）/4H3R3；（3）2H3R3Z3E3（S3）/4H3R3。2019/12/3NTCC142．初治菌阴肺结核短程化疗方案，除外重症病例（空洞、粟粒肺结核及并发病）（1）2HRZ/4HR；（2）2HRZ/4H3R3；（3）2H3R3Z3/4H3R3。2019/12/3NTCC153．在新的结核病控制项目中对初治肺结核病人不使用含链霉素方案，初治菌阳肺结核短程化疗方案（含初治菌阴空洞、粟粒性肺结核及并发病）为：2H3R3Z3E3/4H3R3初治涂阴肺结核短程化疗方案为2H3R3Z3/4H3R32019/12/3NTCC16全球耐多药结核病64个国家的耐药调查及72个国家的预期数2000年耐多药结核病的新病例为273，0002019/12/3NTCC17全球结核病耐药性监测（第三次报告）•2019-2019年(77个国家或地区)初始耐药(75个国家或地区)•耐一药以上0%至57.1%(中值10.2%)SM6.3%;INH5.9%;RMP1.4%;EMB0.8%•耐多药0%至14.2%(中值1.1%)10个国家或地区为6.6%以上2019/12/3NTCC18全球结核病耐药性监测（第三次报告）获得性耐药(66个国家或地区)•耐一药以上的中值为18.4%(最大值82.1%)INH14.4%;SM11.4%;RMP8.7%;EMB3.5%•耐多药的中值7.0%(最大值58.3%)前苏联为30%2019/12/3NTCC19我国2000年全国流调结核菌耐药状况•初始耐药：18.6%初始耐多药率：7.6%•获得性耐药：46.5%获得性耐多药率：17.1%•总耐药：27.8%总耐多药率：10.7%2019/12/3NTCC20中国2019年结核病人267,414新登涂阳病例68,881登记复治病例涂阳中25.7%复治病例(20%DOTSvs.30%non-DOTS)6/31省调查新病人中MDR(2.1%–10.4%)复治病人中MDR(17.5–36.6%)2019/12/3NTCC218省（次）新病人耐药、耐多药状况0%20%40%60%80%100%辽宁内蒙河南第一轮河南第二轮山东湖北浙江广东耐多药其他耐药敏感2019/12/3NTCC226种抗结核药物的耐药率顺位异烟肼（17.6%）、链霉素（17.3%）、利福平（16.6%）、对氨基水杨酸钠（2.8%）、乙胺丁醇（1.5%）、氨硫脲（1.3%）。2019/12/3NTCC23异烟肼、链霉素、利福平的耐药率无论在总耐药、初始耐药还是获得性耐药中，均居前3位，乙胺丁醇的耐药率较低。利福平的耐药率有上升趋势，由1984/85年的第5、6位上升到第2、3位。2019/12/3NTCC24结核杆菌野生株自发突变肺结核病人不合理治疗获得性耐药耐药菌传播原发性耐药原发性耐药结核病的发生发展机制2019/12/3NTCC25化疗失败的原因•不合理用药（Patient’snoncompliance)•不合理方案（Doctor’snoncompliance)•药物不良反应•原始耐药•免疫缺陷•药物吸收差（胃肠功能差）•药物不能充分进入病灶组织2019/12/3NTCC26耐药、耐多药结核病的治疗•耐药、耐多药结核病的治疗应以药物敏感试验结果为依据，选择新药、敏感药，增加高水平杀菌药和灭菌药的数量组成化疗方案为准则。•方案由含新药或3种敏感药在内的4～5种药物组成。强化期至少3个月，总疗程21个月以上。2019/12/3NTCC27专家建议WHO制定针对耐药性的“DOTSPLUS”策略，将阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、对氨基水杨酸钠、环丙沙星和氧氟沙星等7种二线抗结核药列为基本药，纳入结核病控制规划内，对其使用、价格和质量实行规范化管理，加强对耐药结核病人的治疗并防止新耐药性发生。2019/12/3NTCC28耐多药结核病治疗方案•选择3种以上敏感药物组成新方案，强化期至少3～4个月，巩固期至少18～21个月，总疗程18～24个月•未获药敏试验结果前可参用以下方案•3THZOS(KM/AK/CPM)/18THO•3THOEZAK(SM/KM/CPM)/18THOE(P)2019/12/3NTCC29DOTS-PLUS的基本框架•以DOTS原则为基础•不同环境条件下允许不同方法的存在（包括那些药敏试验不可能实施的地区）•充分的可调整性2019/12/3NTCC30DOTS-PLUS策略•1、政府承诺•2、通过质量保证下的培养和药敏试验(DST)诊断MDR-TB•3、在正确管理下，利用二线抗结核药物制定合理的MDR-TB治疗方案•4、确保不间断供应高质量的抗结核药物•5、制订适合DOST-PLUS规划的登记和报告系统2019/12/3NTCC31DOTS-Plus试点地区标准•政府承诺•中或高耐多药疫情•良好的DOTS质量•较强的结核病实验室水平（各级）•较强的专业队伍（尤其是省级组织、实施项目的能力）•较高的病人发现率和治愈率•医疗机构的合作关系2019/12/3NTCC32要素1:政府承诺•长期的资源投入（包括人力和财力)•阐明导致MDR-TB出现原因•运行良好的DOTS规划•采购高质量药物，制定法规确保药物合理使用•社区、当地政府以及国际机构的全力合作2019/12/3NTCC33要素1:政府承诺（续）导致MDR-TB出现的原因:–项目实施失败(政府承诺不够,资金缺乏,药物不足,病人不配合,缺乏医务人员或未经培训,诊断水平低,无督导体制及其它原因）–一线抗结核药物质量差–病人依从性差–耐药菌株的传播2019/12/3NTCC34要素2:通过质量保证下的培养和药敏试验诊断MDR-TB•正确选择进行药敏检测和纳入DOTS-Plus的病人.–多数项目中不能对所有病人做药敏试验，只是对那些MDR-TB高度可疑者进行药敏检测–部分项目对MDR高危人群（治疗失败或慢性病人)采取措施–所有项目必须有质量可靠的药敏试验2019/12/3NTCC35要素2:通过质量保证下的培养和药敏试验诊断MDR-TB(续)•质量保证–室内质量控制、室间质量保证应包括•培养基的质量控制•培养的污染率•药敏试验熟练度测试•资料收集及报告制度•年度质控报告–与跨国参比实验室的合作2019/12/3NTCC36要素3正确管理下利用二线抗结核药物制定合理的MDR-TB治疗方案•合理的化疗方案•直视督导下治疗(DOT)•药物副反应的管理和监测•足够的人力资源2019/12/3NTCC37要素3正确管理下利用二线抗结核药物制定合理MDR-TB治疗方案（续）•正确的治疗方案–至少含4种有效化疗药物的标准化疗方案或个体化方案–抗结核药物注射剂的足量使用(不少于6个月)–足够的疗程(不少于18月，通常为18–24个月)2019/12/3NTCC38要素3正确管理下利用二线抗结核药物制定合理的MDR-TB治疗方案（续）一线抗生素•R•Z•H•E注射用药物•SM•KM•CM•AMK喹诺酮类药物•Cipro•Oflox•Levo•Moxi•Gati二线抗生素疗效不确切的药物•PAS•CS•ETO/PTO未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸,氨苯吩嗪,克拉霉素)药物的层次:2019/12/3NTCC39要素3正确管理下利用二线抗结核药物制定合理的MDR-TB治疗方案（续）•直视下督导治疗(DOT)–所有二线药物治疗病人全程需要DOT–二线药物的化疗方案病人很难坚持，需要全程管理–DOT的其它方面•激励病人•教育病人•社会上和情感上的支持•失访者的追踪2019/12/3NTCC40要素3正确管理下利用二线抗结核药物制定合理的MDR-TB治疗方案（续）•药物副反应的监测和管理–指南中提供管理方法–出现副作用征象时的诊断能力–主动监测(常规的肌酐,促甲状腺素及其它的实验室检查）–免费为患者提供辅助治疗药物2019/12/3NTCC41要素3正确管理下利用二线抗结核药物制定合理的MDR-TB治疗方案（续）•特殊情况的处理–妊娠–胸闷–避孕–儿童–糖尿病–肾功能不全–肝功异常–精神异常–HIV/AIDS–电解质紊乱2019/12/3NTCC42要素4:确保高质量二线抗结核药物不间断供应•采购药物中的诸多问题–经常调整化疗方案(根据药物的副反应、药敏试验结果以及化疗的疗效）–药物保存期较短(18–36月)–质量可靠的药物是有限的–药品注册是一个漫长而且昂贵的过程2019/12/3NTCC43要素4:确保高质量二线抗结核药物不间断供应(续)•通过绿灯委员会机制实施DOTS-Plus的项目可从以下方面受益:–获取质量可靠、价格低廉的药物–纳入病例可得到连续的药物供应–得到药物合理使用的技术支持，以确保DOTS作为结核病控制的策略获取最新的信息请登陆WHO网站(who.int/tb/dots/dotsplus/en/).2019/