USP通则41释疑

美国药典（USP）通则41释疑发布时间2013年6月3日，美国药典关于称量部分的通则41和1251正式在USP36-NF31第二增补版中公布。业内可有半年的过渡期，用以改变相应的流程和SOP，确保符合USP关于称量的要求，在六个月过渡期之后，新通则将于2013年12月1日正式生效，老的通则41和1251则将失效，不再适用。为何需要对USP的称量通则进行修订因为原来的通则41和1251已不能代表称量的最新科学技术，且由于错误的称量结果将严重影响测试数据以及产品的质量和完整性，因此修订这两章的整体目标是重新强调称量结果对于分析程序至关重要，并代表最新的科学和技术。通则41适用的范围USP通则41说明必须“精密称定”材料时使用的天平要求。在修订中，应用范围与原来要求一样。但参考USP凡例8.20对通则41的适用范围作了更明确的定义。当一种物质在任何USP章节中被描述为需要进行定量分析工作，“精密称定”时，通则41的要求适用。通则41的要求1.使用已校准的天平首先，最基本的要求是：仅已校准的天平才能用于称量应用。因为GMP要求在与质量相关活动中使用已校准的设备，因此，USP通则41修订时也也强调了该事实，称量应在已校准的天平上进行。2.重复性要求重复性为在相同测量条件下，连续测量一个相同质量结果的符合程度。重复性可通过称量一个测试砝码10次以上进行评估。10次指相同砝码放在同一天平上，处于相同条件重复10次以上称量。重复性用于评估随机误差，以标准偏差表示。新的通则41中，对于重复性合格的要求是：两倍的重复性的标准偏差除以砝码名义值不超过0.10%。现行药典中的要求0.1%改为0.10%，扩展因子从3改为2，扩展因子的要求降低，以便与国际上通用的校准报告中使用扩展因子2相一致，但为了不降低药典中关于称量流程的最终要求，提高了允差的要求，将有效保留位数从小数点后一位（0.1%）改为了小数点后两位（0.10%）。因此从实际效果看，由于变小的扩展因子和增加的保留有效位数本质上互相补偿，所以最终实际要求的重复性基本上变化不大。如果能够通过原版本对于重复性的要求，则改版后的要求通常也能够符合。关于重复性的要求，其中新增加了一个要求：如果重复性测试获取的标准偏差小于0.41d（其中d是显示分度值），则该标准偏差需替换为0.41d代入公式进行计算。增加此要求的重要原因是数字显示的舍入误差限制了称量结果的准确度，因此USP也对此正式予以了考虑。可能的最小标准偏差因为舍入规则的原因，进行评估得出为0.41d，其中d为实际显示分度值（可读性）。则按照此条款，符合USP通则41的十万分之一（可读性0.01mg）分析天平的理论上最小的称量值为8.2mg。(Min=2000*sd,Min=2000*0.41*0.01mg=8.2mg)。同时，不需要使用很小的砝码（最小称量值）用于重复性试验，该测试可以采用较大的测试砝码。基于科学原理和背景，在分析或微量天平的小量程测量范围内，重复性几乎恒定在一定范围内，因此可使用较大的砝码进行重复性测试，且便于操作。在通则1251修订“分析天平称量”中更详细地说明了该情况。3.准确度要求通则41规定了新的要求：准确度。当使用适当砝码测试时，如果称量显示值在测试砝码值的0.10%以内，则天平的准确度符合要求。USP使用术语“准确度”描述系统误差的存在。重要的是，使用一个测试砝码进行准确度测试为最低要求。通则进一步规定：“如果测试砝码的质量在天平称量范围的5%和100%之间，则符合要求”。该要求背后的原理是，测试砝码应足够大，以便有效测试系统误差，而使用接近零点或小量程的测试砝码无法发现系统误差，反而此时的误差来源主要是重复性引起的随机误差。新通则1251中的内容请注意编号等于或大于1000的所有USP通则仅用于参考，法律上不具强制性。新的通则1251，分析天平称量提供了如下信息：安装和操作验证性能验证和天平检查最小称量值天平操作通则的重要声明“本通则中的信息不但适用于必须进行准确称量样品的天平（见通则41)，而且适用于在所有分析过程中使用的天平”。这意味着该信息可用于任何实验室中的天平应用。日常测试新的USP通则1251说明了可定期评估的最重要属性，从而提供了称量仪表性能确认的有价值信息。USP不建议把评估所有参数自动包含在性能验证中，相反，USP建议采用基于风险的途径确定哪个参数较重要-或在很大程度上影响到称量结果准确度的参数。取决于应用的风险和称量过程所需的允差，其中一些测试可忽略，如果有迹象表明相关属性对于称量性能仅存在很小的影响，则该测试也可以被忽略。通则1251说明，“应按照标准操作规程（SOP）定期执行性能验证，取决于各称量属性的关键程度，每个测试项目的频率可不同”。不再强调规定执行每日天平检查，这一点很重要。通则1251还说明：“使用外部砝码的检查可部分替换为使用（自动或手动触发）内置砝码进行调整。这声明也很重要，因为每日使用砝码检查在制药行业几乎所有地区都很普遍，USP新要求明确与此要求不同。最小称量值USP通则1251也说明了另一重要主题。明确说明最小称量值适用于样品质量，而不适用于皮重或总重。为满足最小称量值标准要求，不能把皮重容器考虑在内。在USP通则1251的修订中，USP发现需要明确说明这一科学事实，即最小称量值仅指样品净重。这也就是说，不管皮重容器多重，是否超过最小称量值，都与最小称量值无关，需要进行“准确称量”的样品的量则必须大于最小称量值。安全因子新的通则1251还强调了另外一个方面。样品最小净重应尽可能始终大于特定时间内评估的最小称量值。这是因为由于如下因素，最小称量值会随着时间推移由于以下原因发生变化：因为环境条件发生变化，导致天平的性能和最小称量值可能随着时间的推移发生变化；此外，不同操作人员可在天平上称量结果不同；有限次数重复称量的标准偏差仅为真实标准偏差的估算值，真实标准偏差是未知的。使用测试砝码确定最小称量值不能完全代表称量应用。因为环境与皮重容器表面发生的交互作用，皮重容器也可能影响到最小称量值。其结果是，规定采用安全因子，说明样品最小净重应大于特定人员在特定时间确定的最小称量值。总结这次USP关于称量的通则更新，主要如下：通则41的适用范围（必须准确称量的物料）被清晰定义。要求使用校准过的天平，两个分别描述了测试限值的独立测试（重复性和准确度）依照计量实际情况将扩展因子从三更改为二（参考国际通用的校准证书）重复性测试限值从0.1%更改至0.10%影响到测试结果的舍入（四舍五入）实际上，重复性的有效要求基本保持不变（改变的扩展因子和不同的保留有效位数本质上互相补偿）由于示值约数误差，使用0.41d做为重复性的最小值的说明已经是国际非自动衡器校准指南其中的内容。描述了另一个变通的方法用于确定天平的最小称量值，使用更大的测试砝码替代最小称量值的砝码。明确最小称量值应用于样品质量，不指皮重容器或总重。由于重复性会随时间波动，如可能，称量量应大于最小称量值（安全因子）。使用低于天平满量程5%以下的砝码进行准确度测试是不被允许的。每天的天平评估和检查不再描述。风险分析确定所有测试的频率。使用外部砝码的检查可部分使用内置砝码调整功能（自动或手动触发）取代。综上所述，我们可以在USP（美国药典）关于称量的通则中看到，其许多内容与梅特勒-托利多在全球推行多年的GWP®（良好的称量管理规范）所阐述的原理和概念是完全一致的，USP借鉴了很多GWP的理论和概念，并付诸实施。附录：USP通则41英文和中文翻译（如有出入，以英文原文为准）41■BALANCES■2S(USP36)Changetoread:■Thischapterstatestherequirementsforbalancesusedformaterialsthatmustbeaccuratelyweighed(seeGeneralNotices,8.20).Unlessotherwisespecified,whensubstancesmustbe“accuratelyweighed”,theweighingshallbeperformedusingabalancethatiscalibratedovertheoperatingrangeandmeetstherequirementsdefinedforrepeatabilityandaccuracy.Forbalancesusedforotherapplications,thebalancerepeatabilityandaccuracyshouldbecommensuratewiththerequirementsforitsuse.Fordiscussionofthetheoreticalbasisoftheserequirements,seegeneralinformationchapterWeighingonanAnalyticalBalance1251,whichmaybeahelpful—butnotmandatory—resource.REPEATABILITYRepeatabilityisassessedbyweighingonetestweightNLT10times.[NOTE—Thetestweightmustbewithinthebalance’soperatingrange,buttheweightneednotbecalibrated.Becauserepeatabilityisvirtuallyindependentofsamplemasswithinthebalance’scapacity,useofasmalltestweight,whichmaybedifficulttohandle,isnotrequired.]Repeatabilityissatisfactoryiftwotimesthestandarddeviationoftheweighedvalue,dividedbythenominalvalueoftheweightused,doesnotexceed0.10%.Ifthestandarddeviationobtainedislessthan0.41d,wheredisthescaleinterval,replacethisstandarddeviationwith0.41d.Inthiscase,repeatabilityissatisfactoryiftwotimes0.41d,dividedbythenominalvalueoftheweightused,doesnotexceed0.10%.ACCURACYTheaccuracyofabalanceissatisfactoryifitsweighingvalue,whentestedwithasuitableweight(s),iswithin0.10%ofthetestweightvalue.Atestweightissuitableifithasamassbetween5%and100%ofthebalance’scapacity.Thetestweight’smaximumpermissibleerror(mpe),oralternativelyitscalibrationuncertainty,shallbeNMTone-thirdoftheappliedtestlimitoftheaccuracytest.[NOTE—Applicablestandardsarethefollowing:ASTME617(availablefrom)andOIMLR111(availablefrom).]■2S(USP36)中文：41■天平■2S(USP36)■该通则声明了当物料必须精密称定时天平