甲基丙二酸血症

徐医附院儿科医院刘芳甲基丙二酸血症简介病因及分型临床表现和诊断治疗和预后主要内容甲基丙二酸血症（Methylmalonicacidemia，MMA）是一种常染色体隐性遗传的有机酸血症，是先天性有机酸代谢异常中最常见的类型，大陆地区儿童的发病率约为1/26000。病因MCM缺陷VitB12代谢障碍完全缺陷(mut0型)部分缺陷(mut-型)腺苷钴胺素合成缺陷cblA型cblB型胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常cblC型cblD型cblF型合并同型半胱氨酸血症（合并型MMA）单纯型MMA分型临床表现·甲基丙二酸血症患者临床表现各异，从新生儿期至成人期均可发病，临床表现复杂多样，极易误诊、漏诊。早发型多于1岁内起病，迟发型多在4岁以后出现症状，可合并多系统损害。·反应差，喂养困难，营养不良，体重不增，智力体力发育落后或倒退，嗜睡及惊厥，发作性呕吐，呼吸困难和肌张力异常，反复感染与呼吸暂停，皮肤损害（大理石样花纹、色素沉着等）。实验室检查一般检查：代谢性酸中毒、电解质紊乱，三系减少，低血糖，乳酸及血氨升高，尿红细胞、尿酮体及尿酸升高，肝肾功能异常等。特殊检查：通过气相色谱-质谱(GC-MS)检测尿、血、脑脊液中有机酸和串联质谱(MS/MS)检测血丙酰肉碱(C3)是确诊本症的首选方法。合并型MMA患儿血清和尿液中同型半胱氨酸浓度增高，以此可与单纯型MMA患儿进行鉴别。基因检测：基因突变分析是明确MMA分型最可靠的依据。影像学检查：脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害。MRI显示双侧苍白球信号异常，可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩及脑积水等。酶学分析：可通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞或肝组织纤维母细胞酶活性检测及互补实验等分析确定MMA酶缺陷类型。其他辅助诊断：病理活检、脑电图、脑干诱发电位、产前羊水检测等。治疗MMA血症一经确诊即应予肌注VitB121mg/d，连续3-7天，同时口服左卡尼汀口服液50~200mg/(kg·d)及叶酸片10~30mg/d，如同时合并高半胱氨酸血症，予甜菜碱500~1000mg/d口服；通过分析治疗前后尿中甲基丙二酸等相关代谢物排泄量，如为合并型MMA则还需比较治疗前后血清同型半胱氨酸浓度判断是否是VitB12有效型。治疗急性期治疗：以补液、纠酸为主，同时应限制蛋白质摄入(或限制异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸等MMA前体氨基酸的摄入)，并保证高热量供应以减少机体蛋白分解。如果出现低血糖，可先行静脉注射葡萄糖1～2g/kg，随后补充10%的葡萄糖溶液。若持续高氨血症(血氨600μmol/L),则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。长期治疗·饮食治疗·药物治疗·肝、肾移植治疗长期治疗饮食治疗：原则是低蛋白、高能饮食，减少毒性代谢产物蓄积。使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉。由于这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，应进食少量天然蛋白质。1.维生素B12无效型患儿以饮食治疗（低蛋白高热量）为主，天然蛋白质摄入量控制在0.8～1.2g/(kg·d)，蛋白质总摄入量婴幼儿期应保证在2.5～3.0g/(kg·d)，儿童30～40g/d，成人50～65g/d，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉补充。2.维生素B12有效型患儿以长期坚持维生素B12治疗为主，蛋白饮食限制不需过于严格，大多数患儿不需要特殊奶粉治疗。药物治疗：①VitB12:用于VitB12有效型的长期维持治疗，肌内注射1mg，每周1～2次，部分患儿可口服甲基钴胺素500～1000μg/d。也有研究提出，肌注钴胺素较口服更能有效地降低同型半胱氨酸以及甲基丙二酸的水平。②左旋肉碱:促进甲基丙二酸和酯酰肉碱排泄，增加机体对天然蛋白的耐受性，常用剂量为50～100mg/(kg·d)，急性期可增至300mg/(kg·d)，口服或静脉滴注。③甜菜碱:用于合并同型半胱氨酸血症患儿，500～1000mg/d，口服。④叶酸:用于合并贫血或同型半胱氨酸血症患儿，10～30mg/d，口服。⑤VitB6:12～30mg/d，口服。⑥甲硝唑10～20mg/(kg·d)或新霉素50mg/(kg·d)，可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。⑦氨基甲酰谷氨酸50～100mg/(kg·d)以及苯甲酸钠150～250mg/(kg·d)治疗，可改善高氨血症以及高甘氨酸血症。⑧应急时使用胰岛素或生长激素，可增加蛋白及脂质合成并改善体内代谢。肝、肾移植治疗：对于VitB12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝脏移植治疗。研究表明肝移植仅能部分纠正MMA代谢缺陷，不能预防肾脏以及神经退行性病变的进展。肾移植可纠正肾衰并在一定程度上减少甲基丙二酸浓度。也有研究认为肝-肾联合移植可能优于单独肝移植，但其长期预后及移植存活率仍不确定。PediatrTransplantaton2016;1–6预后主要取决于疾病类型、发病早晚以及治疗的依从性。一般来讲，发病越早预后越差。维生素B12有效型预后较好，维生素B12无效型预后不佳，mut0型预后最差。新生儿发作型患儿死亡率达80%，迟发型患儿临床进程较稳定且程度较轻。近年来,随着诊断技术的提高和新生儿疾病筛查的普及，甲基丙二酸血症患儿预后明显改善，死亡率有所下降。Thanks