第13章固有免疫与抗感染免疫

1医学免疫学第十三/十八章固有免疫与抗感染免疫固有免疫天然免疫，是机体在种系发育进化过程中逐渐形成的一系列防御机能，存在于所有的多细胞生物，是有生俱来、受遗传控制、有种属特征的天然抵抗力。包括：各种屏障作用、粒细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞（DC）、NK细胞和体液杀菌成分如补体、溶菌酶、抗微生物肽等。抗感染第一道防线！2适应性性免疫获得性免疫，到脊椎动物才出现，是在个体发育过程中通过体细胞IgSF基因重排而产生的抗原识别细胞。包括T、B淋巴细胞和抗体。4第一节参与固有免疫的组分（一）屏障结构●皮肤黏膜屏障物理屏障作用化学屏障作用生物学屏障作用●内部屏障血-脑屏障血-胎屏障皮肤黏膜的屏障功能5血-脑屏障血-胎屏障6（二）固有免疫效应分子●补体系统●溶菌酶●细胞因子●抗菌肽防御素：4种①静电相互作用，膜通透性增高②自溶酶产生、干扰DNA/蛋白质合成③具有致炎和趋化作用●其他：氧自由基、NO、CRP等7（三）固有免疫效应细胞●吞噬细胞(PMN、Mo/Mφ)●NK细胞●DC●固有免疫样淋巴细胞(T、NKT、B-1)●肥大细胞、嗜碱/酸性粒细胞●上皮细胞及其附属成分一线防御（快速反应部队）——固有免疫8病原体被一线防御(固有免疫)肢解成小块，送至防卫据点(淋巴结)，然后引发第二拨防御(适应性免疫)9能辨识病原体的杀手部队TK细胞(CTL)出动，加入战斗，勇猛杀敌10兵工厂的B细胞制造攻击病原体的导弹——抗体，可精准地击中病原体11被抗体击中的病原体，会被补体系统捕获处死；未死的则被巨噬细胞扫荡清除12病原体清除，各路部队凯旋而归；只留下少数记忆细胞，保持警戒以防其再度来犯1314固有免疫——机枪扫射适应性免疫——精准狙击1516第二节固有免疫应答机制与特点（一）固有免疫的识别机制——模式识别作用17●病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpattern，PAMP)1．固有免疫的识别对象——分子模式为一或几大组病原体所共有、对其生存绝对必要、宿主机体没有的保守成分细菌：DNA未甲基化CpG模体、肽聚糖G-细菌：LPSG+细菌：磷壁酸RNA病毒：dsRNA多种病原体：以Man、ManNAc、Fuc、GlcNAc等为末端糖基的糖结构18●损伤相关分子模式（damageassociatedmolecularpattern，DAMP）：宿主体内因组织损伤而产生的内源性模式分子。包括感染、应激、炎症、坏死、凋亡所致细胞损伤及其成分，突变及衰老细胞等192．固有免疫的识别方式——模式识别模式识别受体（patternrecognitionreceptor,PRR）：可识别一种或多种PAMP和/或DAMP的分子。20RecognitionmoleculesoftheinnateimmunesystemProteinFamiliesSitesofExpressionExamplesLigandsC-typelectinsHumoralPlasmaCollectins(MBL,SP-A,SP-MicrobialCarbohydratesD,CL-43,comglutinin)CellularM，DCMC-typelectin,MMR,TerminalGalNAc,DEC-205,DC-SIGNMannoseNKNKR-P1,Ly-49,NKG2,TerminalGalNAc,CD94,CD69GlcNAcLeucine-richM，Mo，PMNCD14LPSproteinMo，othersToll,TLRPGN,LTA,LPS,DNAScavengerMMscavengerreceptorsMicrobialPolysaccharidesreceptorsMsubsetMarcoBaterialcellwellPentraxinsPlasmaCRP,SAPMicrobialpolysaccharidesLipidPlasmaLBP,BPIPLPS,otherliposaccharidestransferasesIntegrinsM,DC,NK,PMNCD11b,CD11c,CD18LPS,iC3bCCPM,Mo,B,PMNCR1,CR2C3b,C4b,iC3b,C3d,C3dgPGRPPMNPGRP-L、I、I、SpeptidoglycanOthersPlasmaC1q,C3Ig,polysaccharidescytoplasmNLR,RLRBacterialproducts,virusRNA2021模式识别作用固有免疫分子对PAMP和DAMP的识别作用。●C型凝集素：以Man、ManNAc、GlcNAc、Fuc等为末端糖基的糖结构●富亮氨酸蛋白,类脂转移酶,整合素：LPS、其它糖脂●清除受体,五聚体蛋白：细菌胞壁成分●肽聚糖识别蛋白：肽聚糖22组合识别23TLR4识别LPS及其信号转导途径24数码识别25★模式识别作用的本质区别对宿主机体有害或无害的物质2627●快速反应●非特异性与泛特异性●无细胞增值、分化及克隆扩增●维持时间短且无免疫记忆（二）固有免疫应答的特点2829第三节固有免疫的生物学意义除抗感染、免疫自稳作用外●启动适应性免疫应答●影响免疫应答类型●影响免疫应答强度●影响免疫记忆●影响阴性选择和自身耐受30(一)启动适应性免疫应答免疫系统如何识别“自己”和“非己”——一个免疫应答是如何启动的?★克隆选择学说31Burnet(1953)的克隆选择学说胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答32？克隆选择学说受到挑战●抗原刺激的后果取决于APC的性质、抗原的剂量及佐剂的类型，并非由抗原性质属“自己”或“非己”所决定●TCR和BCR识别的肽/构象决定簇无“自己”“非己”之分★抗原受体不能区别“自己”“非己”33★APC的模式识别受体可绝对区分“自己”“非己”并籍2个环节赋予适应性免疫应答“自己”“非己”识别能力:抗原提呈作用：细胞表面PPR,体液PPR提供共刺激信号：B7表达受模式识别控制34模式识别受体与抗原受体的比较PropertyPatternRecognitionReceptorsAntigenRecognitionReceptorsReceptorsFixedingenome;rearrangementEncodedingenesegments;notnecessaryrearrangementnecessaryDistributionNonclonal;allcellsofaclassClonal;allcellsofaclassdistinctidenticalRecognitionConservedmolecularpatternDetailsofmolecularstructureSelf-nonselfPerfect;selectedoverevolutionaryImperfect;selectedinindividualdiscriminationtimesomaticcellsActiontimeImmediateactivationofeffectorsDelayedactivationofeffectorsResponseCostimulatorymolecules;cytokinesClonalexpansionoranergy;IL-2;(IL-1,IL-6);chemokines(IL-8)effectorcytikines(IL-4,IFN-）3535APC表面的模式识别受体3536T细胞活化需要双信号37T细胞识别抗原后的命运3838●APC只有在将某一物质识别为有害物后才表达B7分子LPS、细菌DNA、病毒RNA、分支杆菌细胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、未甲基化CpG模体、IC39●自身抗原和无害环境抗原无PAMP，不能诱导共刺激活性提示：免疫系统识别“自己”“非己”的本质实际上是PRR的模式识别作用40固有免疫启动适应性免疫应答41免疫应答识别和排除“抗原性异物”这一根本问题即区别“自己”“非己”的本质，实际上是固有免疫识别分子的模式识别作用。由此可见，固有免疫模式识别作用的免疫生物学意义何其深远！42（二）固有免疫决定适应性免疫应答的类型1.不同的病原体需要不同的免疫应答来清除2.不同的固有免疫效应细胞通过其表面的PRR接受刺激，表达一套不同的细胞因子3.Th1与Th2的分化43适应性免疫应答的类型Ⅰ型应答：由Th1分泌的细胞因子（IFN-、TNF-、TNF-等）诱导，M、细胞毒抗体所介导，涉及吞噬和细胞内杀伤Ⅱ型应答：由Th2分泌的细胞因子（IL-4、5、10等）促成，非细胞毒抗体、肥大细胞、嗜酸性粒细胞所介导4444固有免疫效应细胞表达的细胞因子CellsourcesEffectorcytokineEffectorresponseMacrophagesIL-12Th1MacrophagesIL-10Th2NKcellsIFN-Th1,IgG2(mouse)Mastcells，IL-4Th2,IgG1(mouse),IgEbasophilsEosinophilsIL-5IgENKTcellsIL-4Th2,IgG1(mouse),IgE45固有免疫决定适应性免疫应答类型464647固有免疫决定适应性免疫应答类型I型应答II型应答TH1——TH0——TH2IL-12、IFN-IL-4、5、10mIgG2a,hIgG1—B—IgE,mIgG1,hIgG4TC1——CD8+T——TC248（三）固有免疫影响适应性免疫应答的强度●CD19/CD21/CD81辅受体增高B细胞对抗原刺激的敏感性●B7/CD28共刺激信号降低T细胞活化的阈值4849（四）固有免疫影响B细胞记忆、阴性选择和自身耐受B细胞记忆克隆的维持有赖于抗原的持续刺激，而FDC借助其CR2将以IC形式存在的抗原长时间滞留在细胞表面，从而维持记忆性B细胞的形成。补体在B细胞阴性选择和自身耐受形成中发挥重要作用，其确切机制有待阐明。50长期滞留抗原的FDC-B细胞相互作用诱导和维持Bm51?52第四节适应性免疫的抗感染作用（一）体液免疫的抗感染作用●抗体的单独作用：中和毒素、中和病毒、sIgA抑制微生物粘附●抗体与补体的联合作用：溶解微生物、溶解病毒感染细胞、抑制微生物代谢●抗体、补体和细胞的联合作用：调理吞噬作用、ADCC53（二）细胞免疫的抗感染作用●抗CD4+（TD）细胞释放细胞因子的作用●CD8+（CTL）细胞直接杀伤靶细胞对胞内菌和病毒性感染有重要防御作用第五节各类病原体及其不同感染类型的免疫特征●急性感染（胞外菌感染）体液免疫为主：调理吞噬（抗体、补体）、溶菌杀菌（抗体+补体）、阻抑粘附（sIgA）●慢性感染（胞内菌感染）细胞免疫为主：CD4+Th1●毒血症（外毒素致病）体液免疫：抗毒素的中和作用（一）抗细菌感染的免疫特征5455（二）抗病毒感染的免疫特征●杀细胞性病毒感染体液免疫为主：中和抗体的中和作用、sIgA的阻抑粘附作用●非杀细胞性病毒感染细胞免疫为主：Th1、CTLADCC、IFN、sIgA起一定作用●整合感染无有效免疫机制56●浅部真菌感染：不能刺激免疫应答●深部真菌感染：抗体和细胞免疫的作用尚难以评价●真菌毒素中毒：真菌毒素无免疫原性（三）抗真菌感染的免疫特征极为复杂。（四）抗寄生虫免疫5758思考题●何谓固有免疫？何谓适应性免疫？各包括那些成分？●固有免疫与适应性免疫有何区别和联系？●在抗感染免疫中，固有免疫与适应性免疫是如何相互配合、相互补充的？●主要的固有免疫识别分子(模式识别受体)有哪些？各有何功能？●何谓模式识别作用？它有什么免疫生物学意义？●针对各类病原体及其不同感染类型的免疫各有何特征？