-盐酸西那卡塞固体分散体片的制备及溶出度评价

第12卷第2期中国药剂学杂志Vol.12No.22014年03月ChineseJournalofPharmaceuticsMar.2014p.53收稿日期：2014–03–10作者简介：杨文涛(1985-)，男(汉族)，河北石家庄人，硕士研究生，[e-mail]；*通讯作者：王东凯(1962-)，男(汉族)，辽宁沈阳人，教授，博士，博士生导师，主要从事多功能纳米给药传递系统及临床药学研究，Tel.[phone],[e-mail]。文章编号：（2014）02–0053–09盐酸西那卡塞固体分散体片的制备及溶出度评价杨文涛，杨磊，姜伟化，吴影琪，王鹏，王东凯*（沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳110016）摘要：目的采用溶剂法制备盐酸西那卡塞固体分散体片并对其溶出度进行测定。方法以PVPK30作为载体，选用微晶纤维素（MCC）进行流化床制粒，将制得的固体分散体进行压片；采用差示扫描量热法（DSC）、X-射线衍射（XRD）、红外光谱法（FTIR）以及扫描电镜（SEM）对固体分散体进行表征，并对所制备的片剂进行溶出度测定。结果盐酸西那卡塞与PVPK30以氢键结合，药物以无定形状态高度分散于MCC表面；固体分散体片4种溶出介质中的溶出速度明显高于普通片；与市售制剂比较，相似因子f2值均大于50。结论盐酸西那卡塞与PVPK30、MCC制备的固体分散体片有效地提高了药物的溶出速度，且方法简单，易于实现产业化。关键词：药剂学；盐酸西那卡塞；片剂；固体分散体；溶出度中图分类号：R94文献标志码：A盐酸西那卡塞（cinacalcethydrochloride）是第二代拟钙剂中第一个获FDA批准上市的药物，用于治疗进行透析的慢性肾病(chronickidneydisease)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症[1]。美国和日本分别于2004年3月和2008年1月批准盐酸西那卡塞片上市，目前该药还没有在国内上市。文献对于盐酸西那卡塞的报道中主要集中于药物合成[2-3]、新药述评和药代动力学研究[4-6]，还未见对盐酸西那卡塞制剂研究方面的报道。本试验以协和发酵麒麟株式会社生产的REGPARA®（盐酸西那卡塞片）为参比制剂，制备盐酸西那卡塞固体分散体片以获得满足溶出度要求的仿制制剂。本课题将盐酸西那卡塞与载体PVPK30共同溶于体积分数80%的乙醇溶液中，采用流化床制粒，使药物以非晶态形式吸附分散到辅料（MCC）上，达到药物在辅料中的最大分散，从而提高药物的溶出速度。盐酸西那卡塞属于BCSⅡ类药物，药物的溶出是吸收的限速过程。因此通过此方法制备的盐酸西那卡塞固体分散体片可以有效地提高药物的溶出速度，以期提高药物的生物利用度。1仪器与材料赛多利斯BS100S电子分析天平、DPL-Ⅱ流化床多功能制粒制丸包衣机（重庆精工制药机械有限公司），754CP紫外可见分光光度计（上海光谱仪器有限公司），岛津DSC-60自动差示扫描量热仪（日本岛津公司），布鲁克IFs55红外光谱仪（瑞士布鲁克公司），X-射线衍射仪（日本理学株式会社），S-3400N扫描电镜(日本日立公司)，DP30A单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司），CJY-2C片剂脆碎硬度测定仪（上海黄海药检仪器有限公司），RC-6溶出度测定仪（天津国铭医药设备有限公司）。54中国药剂学杂志第12卷盐酸西那卡塞对照品(含量质量分数为99.9%，AssiaChemicalIndustriesLtd.TevaTechSite，批号6969ST01-00312)，盐酸西那卡塞原料药（含量质量分数为99.8%，AssiaChemicalIndustriesLtd.TevaTechSite，批号696900113），盐酸西那卡塞片(规格：以西那卡塞计25mg，协和发酵麒麟株式会社，批号CM22)。甲醇（色谱纯，天津康科德科技有限公司），其余试剂（分析纯，市售），水为去离子水。2方法与结果2.1盐酸西那卡塞溶出度测定方法的建立2.1.1最大吸收波长的确定取盐酸西那卡塞对照品约10mg，置100mL量瓶中，加甲醇2mL溶解后，用pH值1.2盐酸溶液稀释至刻度，所得溶液作为盐酸西那卡塞对照储备液；移取盐酸西那卡塞对照储备液1.0mL，置10mL量瓶中，用pH值1.2的盐酸溶液稀释至刻度。按处方比例，配制相应质量浓度的空白辅料溶液。分别进行紫外-可见光扫描。结果表明，盐酸西那卡塞在波长221nm有最大吸收，辅料溶液在波长221nm处无干扰。因此，选择221nm为盐酸西那卡塞在溶出介质中的测定波长。2.1.2标准曲线的建立分别精密移取“2.1.1”条的盐酸西那卡塞对照储备液0.4、1.0、1.5、2.0和2.2mL置于50mL量瓶中，用pH值1.2的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，配制成不同质量浓度的系列标准溶液。在波长221nm处测定吸光度，以吸光度（A）对质量浓度（ρ）进行线性回归，回归方程：A＝0.159ρ+7.3×10-2，r＝0.9995，线性范围为：0.80～4.42mg·L-1。2.1.3精密度试验精密移取“2.1.1”条的盐酸西那卡塞对照储备液1.5mL，置于50mL量瓶中，用pH值1.2的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试溶液。连续测定6次，RSD为0.20%（n=6），表明仪器精密度良好。2.1.4溶液稳定性试验取“2.1.3”条的供试溶液，室温放置，于0、1、2、4、6和8h测定吸光度，供试溶液在室温放置8h后测得吸光度均值为0.606，RSD为0.23%，表明供试溶液稳定性良好。2.2固体分散体片的制备精密称取PVPK304.0g、盐酸西那卡塞27.55g，依次溶于90mL体积分数80%的乙醇溶液中，继续搅拌30min，作为黏合剂。精密称取MCC155.45g，置于流化床内；按如下工艺参数：物料温度40~45℃，进风温度45~50℃，雾化压力15000~20000Pa，料液流速3.0~4.0g·min-1，进行流化制粒、干燥。整粒后，得到固体分散体产物。向产物中加入交联羧甲基纤维素钠（CCNa）12.0g、硬脂酸镁1g，混合均匀，压片。片质量为0.2g，每片含盐酸西那卡塞27.55mg（以西那卡塞计25mg）。第2期杨文涛等：盐酸西那卡塞固体分散体片的制备及溶出度评价552.3普通片的制备精密称取PVPK304.0g，搅拌溶解于100mL体积分数80%的乙醇溶液中，继续搅拌30min，作为黏合剂溶液。精密称取MCC155.45g和盐酸西那卡塞27.55g，置于流化床内，混合均匀。按如下工艺参数：物料温度40~45℃，进风温度45~50℃，雾化压力15000~20000Pa，料液流速3.0~4.0g·min-1，进行流化制粒、干燥，整粒。向上述干颗粒中加入CCNa12.0g、硬脂酸镁1g，混合均匀，压片。片质量为0.2g，每片含盐酸西那卡塞27.55mg（以西那卡塞计25mg）。2.4固体分散体的表征2.4.1红外光谱法(FTIR)采用KBr压片法，在400～4000cm-1内对盐酸西那卡塞、MCC、PVPK30、固体分散体和处方比例的物理混合物的红外吸收光谱进行测定，结果见图1。a—MCC；b—PVPK30；c—Cinacalcethydrochloride；d—Physicalmixture(m(cinacalcethydrochloride)︰m(PVPK30)︰m(MCC)=1︰0.15︰5.64)；e—Soliddispersion(m(cinacalcethydrochloride)︰m(PVPK30)︰m(MCC)=1︰0.15︰5.64)Fig.1Infraredspectra图1红外光谱图由图1可知，物理混合物图谱基本为盐酸西那卡塞、PVPK30和MCC图谱的简单叠加；固体分散体中盐酸西那卡塞的仲胺NH引起的伸缩振动峰向低波数发生位移，由3429cm-1移向3302cm-1，并且仲胺NH引起的弯曲振动峰1517cm-1在固体分散体中消失，PVPK30在1658cm-1处的—C=O峰在固体分散体中强度明显减弱，并且移向1608cm-1。结合以上结果分析可知，固体分散体中峰强度的减弱以及峰位的红移可能是由于盐酸西那卡塞的仲胺NH与PVPK30的—C=O发生氢键结合所致。2.4.2X-射线衍射法(XRD)测试条件：铜靶，加速电压：40kV，加速电流：40mA，以衍射角（2θ）4°·min-1，扫描范围：0~50°，将盐酸西那卡塞、固体分散体和处方比例的物理混合物分别进行X-射线衍射分析，结果见图2。56中国药剂学杂志第12卷a—Cinacalcethydrochloride；b—Physicalmixture(m(cinacalcethydrochloride)︰m(PVPK30)︰m(MCC)=1︰0.15︰5.64)；c—Soliddispersion(m(cinacalcethydrochloride)︰m(PVPK30)︰m(MCC)=1︰0.15︰5.64)Fig.2X-raydiffractionspectra图2X-射线衍射图由图2可知，盐酸西那卡塞在2θ为13°~25°内都有明显的晶体衍射峰，物理混合物衍射峰强度有所减弱，但特征衍射峰依然存在；固体分散体在2θ为13.9°、15.0°、15.5°、16.0°、17.9°和19°的特征衍射峰都消失。X-射线衍射结果表明，盐酸西那卡塞在固体分散体中可能以无定形状态存在。2.4.3差示扫描量热法(differentialscanningcalorimetry，DSC）测试条件：以空铝钳锅为参比物，另一铝锅中放入约3mg样品，升温速率10℃·min-1，扫描范围30～250℃。分别测定盐酸西那卡塞、MCC、PVPK30、固体分散体和处方比例的物理混合物的DSC图谱，结果见图3。a—MCC；b—PVPK30；c—Cinacalcethydrochloride；d—Physicalmixture(m(cinacalcethydrochloride)︰m(PVPK30)︰m(MCC)=1︰0.15︰5.64)；e—Soliddispersion(m(cinacalcethydrochloride)︰m(PVPK30)︰m(MCC)=1︰0.15︰5.64)Fig.3DSCthermograms图3DSC图谱第2期杨文涛等：盐酸西那卡塞固体分散体片的制备及溶出度评价57由图3可知，物理混合物中的吸热峰与盐酸西那卡塞图谱中的吸热峰相比，强度与位置并未发生明显的变化，说明在物理混合物中盐酸西那卡塞与PVPK30和MCC并未发生本质上的作用，盐酸西那卡塞仍以晶体形式存在；而固体分散体中的盐酸西那卡塞的吸热峰几乎消失，由此进一步说明盐酸西那卡塞主要以无定形状态存在于固体分散体中。2.4.4扫描电镜法(SEM)分别取盐酸西那卡塞、固体分散体和处方比例的物理混合物，置于S-3400N扫描电镜下观察，加速电压为5kV，观察并记录样品图谱，结果见图4。a—Cinacalcethydrochloride；b—Physicalmixture(m(cinacalcethydrochloride)︰m(PVPK30)︰m(MCC)=1︰0.15︰5.64)；c—Soliddispersion(m(cinacalcethydrochloride)︰m(PVPK30)︰m(MCC)=1︰0.15︰5.64)Fig.4Scanningelectronmicrographs图4SEM图由图4可知，物理混合物中大多数盐酸西那卡塞都被包埋在辅料MCC中，而固体分散体中多数的盐酸西那卡塞都高度分散于MCC表面。2.5片剂在不同介质中的溶出度测定按照《中华人民共和国药典》2010版二部附录ⅩC第二法[7]，取本品，分别以pH值1.2盐酸、pH值4.5磷酸盐缓冲液、pH值6.8磷酸盐缓冲液、纯化水900mL为溶出介质，转速为50r·min-1，选择221nm作为测定波长，分别于5、15、20、30、45和60min取样