克莱森重排

克莱森重排主要内容：克莱森历史背景简述克莱森重排反应的定义和机理克莱森重排反应的立体化学克莱森重排反应的条件综述克莱森重排反应在天然产物合成中的应用1.克莱森历史背景简述克莱森重排反应是一类重要的有机周环反应。他是德国著名有机化学家RainerLudwigClaisen于1912年在研究烯丙基苯基醚热重排和蒸馏O-烯丙基乙酰乙酸乙酯时所发现的，因此被命名为克莱森重排。1912年，Claisen在三氯化铝存在的条件下常压蒸馏O-烯丙基乙酰乙酸乙酯时，得到了其C-烯丙基衍生物OCOOEtAlCl3，加热OOOEt他还发现：在无催化剂的条件下，烯丙基醚在约200摄氏度下可以顺利的重排得到邻烯丙基苯酚（如下图所示）。这就是早期的Claisen重排。O200COH从发现克莱森重排距今100年的时间，该反应得到了深入的发展和广泛的应用2.克莱森重排反应的定义和机理广义的克莱森重排反应被定义为乙烯基烯丙基醚类化合物在加热的条件下，经过六元环状过渡态形成不饱和羰基化合物的反应。克莱森重排反应属于周环反应中[3,3]-Sigmatropicrearrangement中的一种OheatOO狭义的克莱森重排反应主要指烯丙基醚在加热的条件下生成邻烯丙基苯酚的反应。在该反应中，首先发生克莱森重排反应生成环己二烯酮，其互变异构后得到邻烯丙基苯酚。OheatOHOH早在1925年，克莱森就为该重排反应提出了一个合理的协同环状反应机理。该重排反应经过一个环状过渡态，碳-氧键的断裂和碳-碳键的形成是同时发生的，并且同时伴随着不饱和键的移动。早期的研究表明：克莱森重排是一级反应，反应过程一般不受酸碱的影响。由于在两种不同底物混合物的反应中没有交叉产物生成，因此克莱森重排反应属于分子内重排反应。O+OPhheatOH+OHPhNH2O+OPhheatNH2OH+OHPh自1950年以来，化学家们通过标记技术，立体化学探针，动力学分析，分子间和分子内的交叉实验等方法探究该反应的机理。对于烯丙基苯基醚型的克莱森重排，还检测和直接研究了反应中间体环己二烯酮。通常克莱森重排机理有两种表示方法：用双箭头表示电子转移反应式或者用单箭头表示单电子转移反应式OheatOOOheatOO芳香族克莱森重排包括邻位重排和对位重排。邻位重排产物是通过克莱森重排和互变异构生成的，而对位重排产物是通过克莱森重排，Cope重排和互变异构生成的。RRR1OheatRROR1R=HR1OHOR1R1=HRRRROH这种克莱森重排和Cope重排的串联反应不仅可以在芳环内发生，也可以在侧链烯基型取代基上发生123456123456作为【3,3】-sigmatropicrearrangement的一种类型，克莱森重排在反应过程中σ键首先发生断裂，得到烯丙基自由基和乙烯氧基自由基。然后，这两种自由基重新结合得到σ键迁移后的产物。在反应过程中经过环状过渡态在3和6位成键的轨道波相是相同的。所以形成C-C键的轨道对称性是允许的，即【3,3】-σ迁移重排反应中的σ-键的同面-同面-迁移的轨道对称性是允许的。因此，该反应在加热的条件下容易发生。有时候重排反应会发生在烯丙基的β-碳原子上，并形成非正常的克莱森重排反应产物。机理研究表明，非正常的重排产物是通过正常的邻位重排产物生成的。如下图所示：正常的邻位重排产物中的酚羟基上的氢原子首先转移到烯丙基的末端碳原子上，然后形成由环丙烷和环己二烯酮形成的螺环中间体。当环己二烯酮的氧原子从环丙烷上取代基的碳原子上夺取一个氢原子后，环丙烷开环重排到烯丙基β-碳原子上。OHheatOHHOHHHHOHH3.克莱森重排反应的立体化学克莱森重排反应主要是通过能量较低的椅式六元环状过渡态进行的。Vittorelli等利用丙烯基醚的各种异构体研究了脂肪族克莱森重排反应的立体化学。他们发现：就有顺/反式的醚重排后得到的主要是赤式产物，而具有顺顺式或者是反反式的醚重排后主要得到的是苏式产物OheatHCH3CHOCH2=CHHCH3+CH3CHOHHCH3CH=CH2(E,Z)or(Z,E)3%97%(Z,Z)or(E,E)97.8%2.2%（E,E）-丙烯基巴豆基醚在椅式过渡态中，两个甲基都处于椅式的平伏键上。由于这种构象能量最低而最容易发生重排，所以生成主要产物。而在船式六元环状过渡态中，两个甲基则都处于准平伏键上。由于船底的两组碳原子为重叠式构象，能量相对较高而较难发生重排，因此生成次要产物。MeOHMeHOMeHHMeOMeHHMeCH3CHOHHH2C=HCCH3MeHOHMeMeHOHMeOHMeHMeCH3CHOHCH=CH2HCH397.8%2.2%（Z,Z)-丙烯基巴豆基醚在椅式过渡态中，两个甲基都处于直立键上，能量比（E,E)-丙烯基巴豆基醚的椅式过渡态高。而在船式六元环过渡态中，它的两个甲基也都处于准直立键上而不利于重排。因此，（Z,Z)-丙烯基巴豆基醚倾向于经过椅式过渡态发生重排，主要得到苏式产物。HMeOMeHOHMeMeHOMeHHMeCH3HOHCCH=CH2HCH397.8%OMeHHMeOMeHMeHOMeHMeHCH3HOHCHH2C=HCCH32.2%（Z,E）-丙烯基巴豆基醚在椅式过渡态中，两个甲基分别处于直立键上和平伏键上。而在船式过渡态中，两个甲基分别处于准直立键和准平伏键上。因此，（Z,E）-丙烯基巴豆基醚倾向于经过椅式过渡态重排，主要得到赤式产物。OHMeHMeOHMeHMeOHMeHMeCH3HOHCHH2C=HCCH397%OHMeHMeOHMeHMeOHMeHMeCH3HOHCCH=CH2HCH33%（E,Z）-丙烯基巴豆基醚与（Z,E）-丙烯基巴豆基醚相似，也是倾向于经过椅式过渡态重排，主要得到赤式产物。4.克莱森重排反应的条件综述4.1热条件下的克莱森重排通常的克莱森重排反应都是在加热的条件下进行的，属于纯粹的热反应。有些时候将重排底物直接加热就可以进行重排得到克莱森重排产物。。OMeMeOO240C，1h80%MeOOMeO4.2微波辅助的克莱森重排反应微波作为有机合成中的一种新的功能方式，近20年来在有机合成上得到了广泛的应用。大多数的克莱森重排反应都需要较高的温度，微波辐射可以极大地加速克莱森重排反应Oheat，220C,6h,85%MV,300-315C,6min92%OH4.3Lewis酸催化的克莱森重排反应烯丙基芳基醚的克莱森重排通常需要较高的温度，但在Lewis酸的催化下可以再较低的温度下进行。对于含有非吸电子取代基的烯丙基芳基醚来说，在三氯化硼催化下低温下就可以发生克莱森重排OOHR2AlCl,rt93%4.4水加速的克莱森重排反应对于某些有机和金属有机反应，加入适量的水可以对反应速率，产率，反应的区域选择性，非对映选择性和对映选择性产生增大作用OOHMe3Al(4eq),CH2Cl2-20C,1hAdditive:none,traceH2O(1eq),94%4.5水相中的克莱森重排反应使用水溶剂可以加速克莱森重排反应，并且能够在温和的条件下进行O(CH2)5CO2RPhMe,100C,95h12%(CH2)5CO2RCHO4.6高压克莱森重排反应烯丙基醚（对甲基苯基醚）在不同的温度和溶剂中发生克莱森重排的速率常数都会随压力的增大而增大。间甲氧基醚和烯丙基乙烯基醚也有类似的现象。4.7酶催化的克莱森重排反应分枝酸变位酶催化是目前已知的唯一的一类酶催化克莱森重排反应。与非酶催化的过渡态一样，酶催化的重排也是经过椅式过渡态进行的。OOHhighpressure,160CCH3(CH2)7OHCO2-OHOCO2-OH-O2CCO2-O5.克莱森重排反应在天然产物合成中的应用由于克莱森重排反应可以方便的通过椅式构象过渡态控制产物的立体化学。因此克莱森重排反应已经广泛应用于天然产物的全合成中。在含有季碳的萜类天然产物中，都是使用脂肪克莱森重排反应作为关键步骤实现的。（+）-15-（S）-前列腺素A2的全合成OHOHHOOOOHHOHOOMeOCH3C（OMe）3EtCO2H，140C，3h83%OOHHOOEtOOOMeOOHHOOOMeMeOOCOOOHHOHMeOOC59%3（MeO）CCOOMexylene，160C，1hCO2MeOHHOOOMeO2CCO2MeCO2MeMeO2CHOOOOCO2HOH流感毒素FluvirucinA1的全合成NHONOLHMDS，PhMe74%NOLiHNONHOMeOOHOHNH2