成人癌痛NCCN指引中国版

成人癌痛NCCN指南(中国版)概要疼痛是最常见的肿瘤相关症状之一。疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤或类似损伤相关联的感觉和情绪体验”。癌痛或癌症相关性疼痛与非恶性肿瘤相关性疼痛对患者的影响有所不同。约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及3/4晚期肿瘤患者合并疼痛。而且，疼痛是患者最恐惧的症状之一。如果疼痛得不到缓解，将令患者感到不适，并极大地影响他们的活动、积极性、与家人和朋友的交往，以及整体生活质量。疼痛缓解的重要性以及有效治疗的实用性，要求医治这些患者的医师和护士必须熟悉癌痛的评估和治疗。这需要对下列内容非常熟悉：癌痛的发病机制；疼痛评估技术；实施合理镇痛治疗时常见的障碍；癌痛治疗相关的药理学、麻醉学、神经外科和行为方法。世界卫生组织（WHO）确立的癌痛指南被广泛接受。它建议癌痛患者以对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药（NSAID）作为止痛的起始治疗。如果这些药物疗效不足，应逐步升级为诸如可待因等“弱阿片类药物”，接下来可用吗啡等“强阿片类药物”。尽管该规范一直作为优秀的教育工具，但是癌痛处理远远要比“癌痛三阶梯治疗”建议复杂得多。本临床实践指南由美国国家综合癌症网络（NCCN）成人癌痛专家组制订，在很多重要领域有独树一帜的观点。首先，它包含了几项必备的内容：●疼痛强度必须量化（尽一切可能），因为其治疗决策的制定基于疼痛强度评分的结果；●必须进行正规全面的疼痛评估；●必须每隔一定时间进行疼痛强度再评估，以确保所选用的治疗达到了期望的效果；●必须提供社会心理支持；并且必须向患者提供有关的教育材料。其次，这项指南指出了在治疗这些患者过程中可能面临的一系列复杂决策。因此指南提供了NSAID、阿片类药物和辅助镇痛药的用药指南。指南还对阿片类药物滴定、转换、加量、阿片类药物不良反应的处理，以及何时、如何开展其他癌痛治疗技术/介入治疗给出了建议。病理生理学分类癌症患者会出现各种类型的疼痛。人们一直不断地尝试根据不同标准对其进行分类。癌症疼痛分类时应区分肿瘤相关的疼痛、治疗相关的疼痛以及与二者均无关的疼痛。在决定治疗方案时，还应考虑急性和慢性疼痛的差异。治疗策略取决于疼痛的病理生理学特点，这通过对患者进行检查和评估来确定。疼痛的病理生理学机制主要有两种：伤害感受性和神经病理性。伤害感受性疼痛是由躯体和内脏结构遭受伤害并最终激活伤害感受器所引起的。伤害感受器分布于皮肤、内脏、肌肉和结缔组织中。伤害感受性疼痛可进一步分为躯体痛和内脏痛。躯体伤害感受性疼痛通常能精确定位，主诉为刀割样、搏动性和压迫样疼痛。常由手术或骨转移引起。内脏伤害感受性疼痛常常更加弥散，表现为酸痛和痉挛性痛。常发生于胸腹部内脏器官受到挤压、侵犯或牵拉后。神经病理性疼痛是由外周或中枢神经系统遭受伤害导致的。这种类型的疼痛可形容为灼痛、刀割样痛或电击样疼痛。神经病理性疼痛的范例包括椎管狭窄或糖尿病神经病变引起的疼痛，或作为化疗（例如，长春新碱）或放疗的不良反应。全面疼痛评估全面评估对确定恰当的疼痛治疗至关重要。如果多次疼痛评估不够充分，常导致疼痛控制不佳。治疗决策的前提是所有癌症患者都应在初始评估、定期随访阶段以及任何新治疗开始的时候接受疼痛筛查。如果筛查时发现疼痛，患者（如果可能）必须对疼痛强度进行量化。由于疼痛具有主观性，因此患者的主诉是疼痛强度评估的标准方法。目前可以使用的量化方法有0-10数字评分量表、分类量表或图示量表（例如，面部表情疼痛评分量表）。面部表情疼痛评分量表对于难以使用其他量表的患者可能更加有效，例如，儿童、老年人，以及存在语言或文化差异或其他交流障碍的患者。如患者无法口头报告疼痛，则必须使用别的方法进行疼痛评分和评估。除了疼痛强度，还应该要求患者描述疼痛的性质（即，酸痛、灼痛等）。如果患者不痛，则应该在每次后续随访时或需要时再次进行疼痛筛查。这种通过反复筛查来发现疼痛的方法对实施有效的疼痛治疗非常重要。如果疼痛评分0，则开始进行全面疼痛评估。全面疼痛评估涉及很多内容，主要包括疼痛的类型和性质；疼痛史（例如起病时间、持续时间、过程等）；疼痛强度（即静息时；活动时；活动对疼痛强度的影响）；疼痛定位，牵涉痛、放射痛；疼痛加重或缓解的因素，目前的疼痛处理计划；患者对目前治疗的反应；既往的镇痛治疗；重要的社会心理因素（例如，患者的精神压力、家属和其他人员的支持、精神病史、滥用镇痛药物的危险因素以及治疗不足的危险因素等）；其他与疼痛相关的问题（例如，疼痛对于患者和家属的意义、社会文化对疼痛和疼痛表达的影响、精神或宗教理念、目前的痛苦）。最后还应该针对患者对疼痛治疗的目标和期望进行讨论，包括舒适度和功能需求。另外，体格检查与相应的实验室和影像学检查对全面疼痛评估也很重要。这一评估可能有助于医护人员明确是否存在与疼痛有关、并需要特殊治疗的潜在病因。例如，对于可能要出现脊髓压迫的患者，仅给予阿片类药物是不够的。如果不给予糖皮质激素和局部放疗，疼痛很可能无法得到良好控制，患者仍将有很高的脊髓受损风险。全面疼痛评估的最终目的是判断疼痛的病因和病理生理机制（躯体性、内脏性或神经病理性）。根据临床情况和患者意愿，以及根据功能和生活质量最优化的目标进行个体化的疼痛治疗。疼痛的处理对于成人癌痛的处理，本指南根据0-10数字评分量表（其中10为最痛）对疼痛强度进行了三级分类：重度疼痛（7~10）；中度疼痛（4~6）；和轻度疼痛（1-3）。其中重要的一点是，将与肿瘤急症相关的疼痛和与肿瘤急症无关的疼痛（例如，由骨折或承重骨骨折先兆、肿瘤脑转移、硬膜外转移和软脑膜转移引起的疼痛；感染引起的疼痛；内脏器官梗阻或穿孔引起的疼痛）区分开。与肿瘤急症相关的疼痛，在治疗原发疾病同时应立即治疗疼痛。另外，本指南还将未长期使用阿片类药物治疗的非肿瘤急症引起的疼痛患者与既往或现在正接受阿片类药物治疗的癌痛患者区分开来，并且对临床操作相关的疼痛和焦虑采取预防措施。根据美国食品与药品监督管理局的规定，“阿片类药物耐受患者是指服用至少以下剂量药物者：口服吗啡60mg/d，芬太尼透皮贴剂25μg/h，口服羟考酮30mg/d，口服氢吗啡酮8mg/d，口服羟吗啡酮25mg/d，或等效剂量其他阿片类药物，持续1周或更长时间。”因此，不符合上述阿片类药物耐受定义的患者，阿片类药物剂量未达到上述标准并持续1周或更长时间的患者，仍作为未使用过阿片类药物的患者。未使用过阿片类药物患者与肿瘤急症无关疼痛的治疗未使用过阿片类药物（并非长期每日服用阿片类药物）的患者如果疼痛严重（即，疼痛强度评分7-10），应该接受短效阿片类药物快速滴定以及下述阿片类药物的用药原则、处方、滴定和维持章节），短效阿片类药物具有镇痛快速起效的优势。根据患者目前镇痛需求选择最适合的阿片类药物给药途径（口服或静脉）。阿片类药物治疗同时必须进行针对肠道不良反应的治疗和非阿片类镇痛药物治疗。有关预防肠道不良反应的方案和止吐药物；这些阿片类药物常见不良反应的处理措施应该在阿片类药物治疗开始时同步进行。例如，应预先考虑到阿片类药物引起的肠道功能紊乱并预防性使用泻药以促进肠蠕动，并根据需要决定是否采用大便软化剂。未使用过阿片类药物的患者如果就诊时疼痛评分为4-6，其治疗方案的选择与疼痛强度为7~10的患者十分类似（如上）。二者的主要区别包括治疗开始时使用的短效阿片类药物滴定更慢。未使用过阿片类药物的患者如果仅为轻度疼痛（1-3），则应接受NSAID或对乙酰氨基酚治疗或考虑短效阿片类药物较慢滴定。对于各类患者，都需要考虑对存在特殊疼痛综合征者加用辅助镇痛治疗。辅助镇痛药用于增强阿片类药物或NSAID的疗效，对于存在疼痛的所有患者，医护人员还应该提供社会心理支持并着手教育活动。社会心理支持的必要性在于确保患者在进行相关的疼痛控制遇到障碍（例如，担心成瘾或不良反应、无法购买阿片类药物）时或在处理其他问题时需要帮助（例如，抑郁、功能状态迅速下降）的情况下可得到适当的帮助。患者与家属必须接受关于疼痛处理及其相关问题的教育。尽管镇痛药物是治疗癌症疼痛的基石，但是这些药物并非总能完全控制疼痛，且存在许多不良反应，因此常常需要联合其他药物或治疗方法。最优化使用非药物干预措施可能是镇痛药物的有益补充。非药物干预措施包括物理和认知模式，介入治疗策略见以下章节。阿片类药物的用药原则、处方、滴定和维持选择合适的阿片类药物在开始治疗时，应尽量明确潜在的疼痛机制，并诊断是否存在疼痛综合征。最佳镇痛药的选择取决于患者疼痛强度、现行的镇痛治疗以及伴随疾病。吗啡、氢吗啡酮、芬太尼与羟考酮是美国常用的阿片类药物。应该个体化确定阿片类药物的起始剂量、给药频率，并进行滴定，以在镇痛和不良反应之间获得平衡。吗啡通常是既往未使用过阿片类药物患者的标准初始治疗药物。对于未使用过阿片类药物的患者，推荐口服硫酸吗啡的起始剂量为5-15mg或等效剂量，或静脉用硫酸吗啡起始剂量为2-5mg或等效剂量。纯激动剂（例如，可待因、羟考酮、羟吗啡酮和芬太尼）是最常用的癌痛治疗药物。首选半衰期短的阿片类受体激动剂（吗啡、氢吗啡酮、芬太尼和羟考酮），因为它们比半衰期长的镇痛药（美沙酮和左吗喃）更容易滴定。芬太尼透皮贴剂不能用于快速滴定阿片类药物剂量，仅推荐在其他阿片类药物控制疼痛后使用。静脉芬太尼与芬太尼透皮贴剂的转换率为1:1。存在肾脏疾病和肝功能不全患者应避免使用吗啡。因为肾功能不全的患者容易出现吗啡-6-葡萄糖苷酸（吗啡的活性代谢物）积聚，具有镇痛效应，并加重不良反应。美沙酮药代动力学的个体差异很大（半衰期很长，从8-120小时以上不等），这使得其在癌症患者中的应用非常困难。由于半衰期长、效能高、药代动力学个体差异大，美沙酮的起始剂量应低于预期剂量，在滴定期间缓慢加量，且同时预备足够的短效药物以控制爆发痛。在应用之前应考虑向疼痛专科医师咨询。癌症患者不推荐使用以下药物：1)混合激动-拮抗剂（如布托啡诺、喷他佐辛），2)丙氧芬和哌替啶和3)安慰剂。对于严重疼痛，混合激动-拮抗剂疗效有限，可能使正在使用纯激动剂镇痛的患者出现戒断症状。慢性疼痛是丙氧芬和哌替啶的禁忌证，尤其是肾功能不全或脱水患者，因为经肾脏排泄的代谢物积聚于体内，导致神经毒性或心律失常。安慰剂治疗疼痛不符合伦理要求。丙氧芬是肝酶CYP2D6的抑制剂。由于一些数据提示CYP2D6抑制剂可增加接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者的复发风险，我们认为丙氧芬也可能具有相同作用。因此，服用他莫昔芬的患者应避免使用丙氧芬。一般情况下，应避免使用丙氧芬治疗癌痛，因为风险远远大于获益。选择给药途径为确保达到有效的镇痛效果，应使用创伤性最低、最简便和最安全的阿片类药物给药方式。口服给药是慢性疼痛治疗的首选途径。对于能够口服药物的患者，应首先考虑口服，除非需要快速镇痛，或患者存在口服给药的不良反应。经胃肠外持续输注、静脉给药（IV）或皮下给药（SC）推荐用于无法吞咽或有阿片类药物肠道吸收障碍的患者。与口服或经皮给药相比，胃肠外给予阿片类药物可迅速达到有效血药浓度。快速镇痛应静脉给药，因为从注射到起效的滞后时间短（镇痛作用15分钟达峰），而口服时起效的滞后时间很长（镇痛作用60分钟达峰）。在中国，透皮贴剂给药是常用的无创给药途径。目前在临床实践中广泛使用的镇痛药给药方式为：“按时”、“按需”和“患者自控镇痛”。“按时”给药是为了给慢性疼痛患者提供持续的疼痛缓解。对于接受“按时给药”方案的患者，还应将“解救剂量”作为后续治疗。对于无法通过常规“按时”给药缓解的疼痛，应该给予短效阿片类药物解救治疗。阿片类药物“按需”给药用于那些伴无痛间期的间歇性疼痛患者。“按需”方法也用于需要快速滴定剂量的患者。患者自控镇痛技术可以允许患者“一旦需要”即可自行推注阿片类药物（该装置的推注剂量通过医师设定的参数来控制）。阿片类药物的不良反应便秘、恶心和呕吐、瘙痒、谵妄、呼吸抑制、运动和认知障碍以及过度镇静十分常见，尤其是多药联合使用时。对每项不良反应进行仔细的评估和治疗。采取合适的处理措施避免和减轻镇痛药物的不良反应。阿片类药物治疗几乎均可导致便秘，建议采取措施预防胃肠道不良反应。