第六章免疫应答

课程导入：免疫系统抗原、抗体、补体？免疫器官免疫细胞免疫分子第六章免疫应答免疫应答（immuneresponse）指机体受抗原刺激后，体内相应的免疫细胞对该抗原进行识别，同时自身发生活化、增殖、分化或失能，进而发挥免疫效应的全过程，是机体免疫系统最基本，也是最重要的功能。1、免疫应答的类型和特征免疫反应（immunereaction)是指在免疫应答过程中产生的抗体和（或）致敏淋巴细胞与相应的抗原特异性结合后所发生的一系列反应。仅是免疫应答的效应阶段免疫应答的分类（1）按免疫应答的特点分类①固有免疫应答皮肤黏膜屏障、血脑屏障和血胎屏障细胞：单核/巨噬、NK、肥大细胞等固有免疫分子：细胞因子、溶菌酶、防御素等②适应性免疫应答B细胞介导的体液免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答早期抗感染（2）按免疫应答的结果分类①正应答②负应答免疫应答的生理性和病理性表现免疫应答的过程（1）抗原提呈和识别阶段（2）活化增殖和分化阶段（3）效应阶段免疫应答的这三个阶段是按B细胞介导的体液免疫应答和T细胞介导的细胞免疫应答两条主线展开的主要组织相容性复合体（MHC）：指一类具有高度多基因性和多态性的基因群，其表达产物称为MHC分子。人类的MHC分子就是人类白细胞抗原（HLA）。MHC分子的主要功能是作为抗原识别分子参与免疫应答的诱导和调节。2、T细胞对抗原的识别及应答根据结构、分布与功能人类MHC分子分为两类MHC-Ⅰ类分子：分布于所有有核细胞表面，识别并呈递的主要是内源性抗原肽，通过与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制性作用MHC-Ⅱ类分子：分布于专职抗原呈递细胞（APC)及活化T细胞表面，识别并呈递的主要是外源性抗原肽，通过与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制性作用MHC分子参与抗原的处理与提呈注意区别：*MHC分子或HLA分子*人类MHC或HLA人类MHC＝HLA均指编码人类主要组织相容性抗原的基因群MHC分子＝HLA分子即MHC/HLA的编码产物（1）抗原呈递和T细胞对抗原的识别①抗原呈递T细胞无法直接识别天然抗原必须依赖抗原呈递细胞加工并呈递抗原抗原呈递是指抗原提呈细胞（APC）摄取抗原并将其处理成免疫原性多肽，以抗原肽-MHC分子复合物的形式表达与APC表面，供T细胞的TCR识别，同时，APC表达的共刺激分子与T细胞表面相应配体结合，进而激活抗原特异性T细胞产生免疫应答根据抗原来源于APC外或APC内，可分为外源性抗原和内源性抗原，二者被APC加工和提呈的机制不同内源性抗原→胞质溶胶途径（MHC-Ⅰ途径）外源性抗原→溶酶体途径（MHC-Ⅱ途径）交叉提呈途径溶酶体提呈途径（MHC-Ⅱ类分子途径）•外源性抗原遵循此途径被提呈，该过程受MHC-Ⅱ类分子限制，主要是由表达MHC-Ⅱ类分子的专职抗原呈递细胞完成•捕获外源性抗原：吞噬、吞饮和受体介导的内吞•分解抗原：形成抗原肽•抗原肽和MHC-Ⅱ类分子结合：形成抗原肽-MHC-Ⅱ类分子复合物，呈递到细胞表面供CD4+T细胞识别胞质溶胶提呈途径（MHC-Ⅰ类分子途径）•遵循此途径被提呈的抗原多为内源性抗原，主要是APC细胞核及胞质中内源性合成的病毒包膜蛋白、肿瘤抗原等•内源性抗原经蛋白酶体作用降解为抗原肽•通过内质网膜上TAP，转运至内质网腔•与内质网中新合成的MHC-Ⅰ类分子结合，形成抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物，并呈递到细胞表面供CD8+T细胞识别交叉提呈途径•是指DC可将某些外源性抗原肽循MHC-Ⅰ类分子途径提呈，这种非经典的抗原提呈机制在机体抗病毒、抗肿瘤及自身耐受的维持中发挥重要作用•因为若病毒仅感染局部非淋巴组织细胞（无迁徙能力）或病毒感染DC后抑制其MHC-Ⅰ类分子表达，从而使CTL活化受阻•借助交叉提呈机制，DC无须感染病毒，即可循MHC-Ⅰ类分子途径提呈病毒抗原，并激活CTL②T细胞对抗原的识别TCR-CD3复合体TCR识别抗原的特点•TCR识别的是抗原肽-MHC分子复合物•CD4+T细胞识别APC呈递的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物•CD8+T细胞识别APC呈递的抗原肽-MHCI类分子复合物•T细胞的双识别是指TCR的3个CDR分别识别由APC递呈的MHC-抗原肽复合物，其中CDR3识别抗原肽中央的T细胞表位，CDR1和CDR2识别抗原肽的两端和MHC分子的多态区(即MHC分子肽结合槽α螺旋的多态区残基)，亦即TCR同时识别抗原表位和MHC分子。TCR识别抗原肽具有MHC限制性MHC限制性体现在两个方面：•1、在TCR识别抗原肽时受到MHC限制，也就是说TCR在识别抗原肽的同时，还必须识别自身的MHC分子，只有一致的时候，才能获得抗原信号；Rosenthal和Shevach(1973)首先在豚鼠中观察到T细胞只能被具有相同MHcI区基因（Ⅱ类基因）的抗原提呈细胞所激活。同年Katz等人也发现Th与B细胞相互作用时，只有在两者MHcI区基因（Ⅱ类基因）相同的条件才会出现协作效应。•2、Tc细胞在杀伤靶细胞的时候也受到了MHC-I类分子的限制Zinkernagel-Doherty现象Zinkernagel和Doherty(1974)证明受牛痘病毒感染的CBA（H-2k）小鼠中的Tc只能杀伤H-2单体型相同(即H-2k)的病毒感染靶细胞，而不能杀死牛痘苗病毒感染的H-2b细胞，称为“Zinkernagel-Dohertyphenomenon”。Tc对同种异体靶细胞的杀伤作用不受自身MHC的约束，Longo(1982)认为体内存在着两类不同的T应答细胞：一类针对外来抗原+自身MHC抗原发生免疫应答；另一类对同种异体细胞发生免疫应答。（2）T细胞活化的过程①CD4＋T细胞的活化②CD8＋T细胞的活化CD4＋T细胞的活化——双识别、双信号第一信号：TCR与抗原肽-MHC-Ⅱ类分子复合物特异性结合双识别：即T细胞表面的TCR不仅识别MHC-Ⅱ类分子提呈的抗原肽，同时还要识别APC表面MHC-Ⅱ类分子第二信号：协同刺激信号(以B7与CD28分子最为重要)CD8＋T细胞的活化——双识别、双信号第一信号：TCR与抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物特异性结合第二信号：协同刺激信号（根据协同刺激信号来源的不同，初始CD8＋T细胞激活有两种方式）Th细胞非依赖性：初始CD8＋T细胞的TCR识别感染病毒的DC表面抗原肽-MHCⅠ类分子复合物，同时感染病毒的DC高表达协同刺激分子，可直接提供共刺激信号而促进CD8＋T合成IL-2，促使自身增殖并分化为效应CTLTh细胞依赖性：非专职抗原呈递细胞一般低表达或不表达协同刺激分子，不能有效激活初始CD8＋T细胞。因而需要APC和CD4＋Th细胞协同激活初始CD8＋T细胞CD8＋T细胞激活的两种方式T细胞活化，转录因子开始启动相关基因的表达，促进T细胞迅速进入细胞分裂期，通过有丝分裂大量增殖。在不同细胞因子作用下，活化的T细胞还可以分化为属于不同功能性亚群的效应T细胞，发挥免疫效应。最后还有部分转化为记性T细胞。（3）T细胞增殖、分化CD4+TTh0Th1IL-12Th2IL-4活化Tc（CTL）活化CD8+TCD4＋T细胞的增殖、分化CD4+T细胞的效应CD8+CTL细胞的效应（4）T细胞介导的效应阶段CD4+T细胞的效应Th1型CD4+T细胞的作用增强巨噬细胞介导的抗感染作用：主要效应对其他细胞的作用：刺激CTL增殖和分化，增强NK细胞的杀伤能力参与DTH：活化的CD4+Th1可通过释放IL-2、IFN-γ和TNF-α/β等因子，在局部组织产生以单个核细胞（淋巴细胞、单核吞噬细胞）浸润为主的慢性炎症反应或迟发型超敏反应。Th2型CD4+T细胞的作用分泌细胞因子IL-4、IL-5和IL-6等，辅助B细胞，介导体液免疫应答活化后的Th2型CD4+T细胞膜表面高表达CD40L分子，和B细胞表面CD40分子配对结合，是B细胞活化的第二信号CD8+T细胞的效应CTL介导的细胞毒效应穿孔素/颗粒酶途径Fas/FasL途径体液免疫（humoralimmunity）：指B细胞识别抗原后活化、增殖、分化为浆细胞，并合成分泌抗体，发挥特异性免疫效应的过程。由于抗体主要存在于血清等体液中，故将B细胞介导的免疫应答称为体液免疫。3、B细胞对抗原的识别及应答B细胞有B1和B2两个亚群：B1细胞识别TI-Ag，不需Th细胞协助B2细胞即通常所指的B细胞，是介导体液免疫的主要细胞，识别TD-Ag，需Th细胞协助B细胞应答的第一步：BCR——Ag（1）B细胞对TD抗原的免疫应答BCR直接识别天然抗原表面的抗原表位B细胞也是一种抗原呈递细胞B细胞对TD抗原的应答需要抗原特异性T细胞辅助B细胞呈递抗原给T细胞，T细胞再回头激活B细胞①抗原识别、呈递，Th辅助下B细胞激活B细胞活化的信号转导B细胞在生发中心的分化成熟②B细胞活化、增殖和分化抗原受体的编辑体细胞高频突变抗体亲和力成熟Ig类别转换记性B细胞的产生③效应阶段是指浆细胞分泌抗体发挥免疫保护作用或引起免疫病理损伤的阶段初次免疫应答再次免疫应答初始B细胞接受抗原刺激后，经活化、增殖、分化为浆细胞和记忆性B细胞。特点潜伏期长(约7～10天)抗体效价低、亲和力低维持时间短抗体出现的顺序是IgM、IgG、IgA初次免疫应答机体再次受到相同抗原的刺激，免疫系统仅需2~3天即可引起特异性免疫应答。特点潜伏期短抗体效价高、亲和力强维持时间长主要产生的是IgG类抗体再次免疫应答体液免疫应答的效应中和作用（IgG和SIgA）结合外毒素，中和毒性结合病毒，阻止病毒吸附进入宿主细胞调理作用促进吞噬细胞的吞噬作用抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用IgG+靶细胞FcγR杀伤靶细胞超敏反应（可引起I、II、III型超敏反应）TI抗原分为TI-1和TI-2抗原TI-1抗原又被称为B细胞丝裂原，抗原上的丝裂原基团与B细胞上相应受体结合，而激活B细胞TI-2抗原含有多个重复的B细胞表位，通过重复的表位是BCR发生交联，而激活B细胞（2）B细胞对TI抗原的免疫应答TD-AgTI-AgT细胞辅助必需无需结构特点B和T细胞表位B细胞表位化学组成多为蛋白质主要为多糖诱生抗体类型多种IgM免疫记忆有无免疫应答类型体液和细胞免疫体液免疫