药物设计学课件------第二章-药物作用的生命科学基础

生命体系完整的生物体整体层次组织和器官组织层次细胞和亚细胞细胞层次生物大分子分子层次药物作用的是一个复杂的生物有机体，其作用过程可能影响到有机体内不同层次的不同系统。了解药物产生活性的真正起因即药物在体内是如何发挥作用以及有哪些因素影响药物的作用对设计出高活性、低副作用的药物非常必要。第二章：药物作用的生命科学基础从对疾病研究的角度小知识亚细胞是比细胞结构更细化的结构，亚细胞结构则指一般是电子显微镜下才可见的细胞机构如线粒体，中心体，高尔基体，细胞壁上的纹孔等。亚细胞主要内容第一节分子生物学基础第二节分子药理学基础第三节机体对药物的作用生物大分子的结构与功能生物膜疾病机理研究药物作用的靶点内源活性物质药物与受体作用的化学本质药物生物活性与化学结构的关系药物在体内的作用药物在体内的运转过程药物在体内的代谢过程第一节分子生物学基础分子生物学是在分子水平上研究生命的本质通过研究生命的物质基础－－核酸、蛋白质、酶等生物大分子的结构、功能及相互作用等运动规律来阐明生命分子基础，从而探索生命的奥妙。核心内容研究对象能携带遗传信息的核酸、在遗传信息传递及在细胞内和细胞间信息传递过程中发挥重要作用的蛋白质、糖类及相关生物大分子。1.1生物大分子的结构与功能蛋白质、核酸、多糖等生物大分子结构特异性药物选择性地作用于生物体内具有特定生物学功能的靶点，导致靶点结构发生变化并产生相应的药理效应。了解它们的结构及结构与功能之间的关系有助于进行合理的药物设计。靶点1.1.1生物大分子的结构特征a生物大分子是含有不同单体的聚合物例如：所有蛋白质都是由20多种氨基酸组成蛋白质的一级结构（primarystructure）是指蛋白质多肽链中氨基酸的排列顺序及二硫键的连接方式，即多肽链的线状结构。主要的化学键肽键，有些蛋白质还包括二硫键。胰岛素（insulin）由51个氨基酸残基组成，分为A、B两条链。A链21个氨基酸残基，B链30个氨基酸残基。A、B两条链之间通过两个二硫键联结在一起，A链另有一个链内二硫键（1953年，由F.Sanger测定）。牛胰岛素一级结构b生物大分子均具有多层次结构蛋白质在一级结构的基础上会形成相应的三维结构蛋白质的二级结构（secondarystructure）是指蛋白质多肽链主链原子局部的空间结构，但不包括与其他肽段的相互关系及侧链构象的内容。主要的化学键:蛋白质二级结构的主要形式-螺旋(-helix)-折叠(-pleatedsheet)-转角(-turn)无规卷曲(randomcoil)氢键-螺旋（-helix）-折叠（-pleatedsheet）β-转角（β-turn）：无规卷曲（randomcoil）：无规卷曲是指多肽链主链部分形成的无规律的卷曲构象。RNA酶的分子结构α-螺旋β-折β-转角无规卷曲蛋白质的三级结构整条肽链中全部氨基酸残基的相对空间位置。即肽链中所有原子在三维空间的排布位置定义主要的化学键疏水键、离子键、氢键和VanderWaals力等。•(Mb)NC蛋白质的四级结构定义有些蛋白质分子含有二条或多条多肽链，每一条多肽链都有完整的三级结构，称为蛋白质的亚基(subunit)，蛋白质分子中各亚基的空间排布及亚基接触部位的布局和相互作用，称为蛋白质的四级结构。亚基之间的结合力主要是疏水作用，其次是氢键和离子键。主要的化学键一级结构(primarystructure)二级结构(secondarystructure)三级结构(tertiarystructure)四级结构(quaternarystructure)蛋白质的分子结构包括高级结构1.1.2生物大分子的结构与功能之间的关系生物大分子产生特殊的生物活性与生物大分子本身的结构和特性有关a生物大分子含有多个功能基，分子中多个部位都可以起作用。b生物大分子具有柔性，整个分子可折叠转曲，而形成相应的高级结构。c分子内各个局部可进行不同形式的运动，随时会因外界或内部的微扰作用而变化，因此分子永远处于动态之中。d在溶液中，生物大分子可形成各种不同形式的、有组织的分子基团生物大分子所参与的化学反应具有高度的选择性、自组织性、可调节性以及高效率等特点。1.2生物膜细胞膜以及细胞器的外膜通称为生物膜半透性，对进出入细胞的物质有很强的选择透过性药物被吸收后进入血液循环系统，并随血液循环系统被分布到各组织和细胞（包括靶细胞），也可能进入滑面内质网、线粒体等处被代谢，昀后排出体外，这一系列的过程都与生物膜的通透转运有关。作为机体生命的基本功能单位，细胞也是药物作用的初始部位。生物膜不仅具有界膜包裹作用，并且可以直接参与细胞的生理代谢过程，有许多药物本身就是通过影响细胞膜的功能而发挥药效的。大多数的受体存在于药物可选择性作用的靶细胞的细胞膜上，属于膜的组成部分。即使到达靶细胞，如果作用靶点在细胞内，药物首先接触的是包在细胞外的细胞膜，也必须透过细胞膜进入细胞才能发挥作用。为什么要关注生物膜？abcd定义特性1.2.1生物膜的化学组成生物膜水80％有形物质类脂：构成生物膜昀基本的结构物质磷脂、胆固醇和糖脂等蛋白质：细胞膜的重要组成成分糖金属离子：Ca2＋，Mg2＋等各种组织细胞的功能不同，它们细胞膜的成分比例也不完全相同膜蛋白外周蛋白：表面蛋白内在蛋白：内嵌蛋白1.2.2生物膜的结构A脂质双层B蛋白质团块外层亲水，内层亲脂，流动性是膜的重要特性之一内在蛋白：不溶于水，主要靠疏水键与膜脂相结合，而且不容易从膜中分离出来外周蛋白：溶于水，以非键方式（静电引力或范德华力）松散德与膜结合，可从膜上分离出来极性较大的部分突向膜表面，非极性部分埋在双层内部转运物质的载体或接受活性物质的受体等特点作用特点C糖链D金属离子膜中含糖少，处于细胞膜的外侧，多数连在内在蛋白上在细胞免疫、信息传递、相互识别等方面具重要作用Ca2＋，Mg2＋等，量很少膜上一些酶或受体功能产生的关键，具有触发细胞各种功能活动的作用作用特点作用特点生物膜的结构1.2.3生物膜的物质转运调节1.2.3.1细胞膜的主要功能1.维持细胞的完整性，保持细胞的形状和体积，并使其与外界隔离。2.造成膜内外电化学梯度和浓度梯度，维持细胞正常生理状态，不受外部环境的影响。3.选择性的通透物质和传递信息进入膜内，某些还具有电绝缘作用（如鞘神经细胞）等。a屏障作用b选择性物质运输功能c受体功能d信息传递功能使信息跨膜传递物质转运过程是膜的主要作用之一，物质转运过程常伴有能量的传递1.2.3.2物质转运功能药物只有到达所需的作用部位才能起作用，根据药物的性质不同，通过生物膜进入细胞的方式也不同，具体有以下几种：a被动转运也称被动扩散，是物质沿着高浓度梯度（膜两边的浓度差）的方向的跨膜转运过程，即从高浓度一侧通过膜转运到低浓度的另一侧。定义1.被动转运的动力是膜两边的浓度梯度，转运速度与药物在膜两边的浓度差和吸收面积有关。特点2.被动转运与药物的脂水分配系数和介质的pH有关。3.被动转运不存在饱和问题，只要有浓度差存在就可以不断扩散。4.被动转运不消耗细胞能量，属于非结构特异性c易化扩散b主动转运物质由低浓度一侧向高浓度一侧转运，这种转运一般需要通过载体的携带。定义特点1.主动转运需要消耗能量2.主动转运具有饱和性，并具有饱饮现象。主动转运需载体携带，载体数量一定3.主动转运具有特异性。载体和携带物之间的结合具有特异性4.与被动扩散不同，主动转运与被转运物的脂水分配系数和介质的pH无关。介于主动转运和被动转运之间的一种转运形式。定义特点需要载体将其带入膜内，具有饱和性主动转运推动力是浓度梯度，不需要消耗能量被动转运通过易化扩散的药物较少，如季铵盐，d-木糖醇，氨基酸衍生物d胞饮现象通过细胞膜的凹陷将细胞外的物质吸收入细胞内的一种吸收方式。定义某些大分子化合物如蛋白质、脂肪等都是通过此法吸收的。过程首先，细胞膜吸附贴近细胞的物质，然后细胞膜凹陷，继而细胞膜断裂为胞饮囊，再有胞内的水解酶将小囊消化吸收e离子对吸收高度离解的化合物与体内可离解的生物大分子结合形成在水中易溶的离子对，并通过被动扩散透过细胞膜而被吸收。主要用来解释高度离解化合物的吸收过程，是在易化现象的基础上提出来的。第二节分子药理学基础药物进入机体后，按照一定的部位以一定的方式同机体发生相互作用。根据药物分子的结构和作用机理，可将药物分为非特异性药物和特异性药物两大类。非特异性药物特异性药物非特异性药物对于药物的分子结构没有特殊要求，其作用主要起决于药物分子的物理化学性质或者物理性质，只要具有相类似的物理化学性质，就可以产生相同的生物活性。临床上应用不多，吸入性全麻药、巴比妥类催眠药、某些酚类和季铵盐类杀菌药等生物活性的产生取决于药物的化学结构的特异性，其特点是用量少，当其进入机体后，与机体内部特定部位的某些生物大分子形成复合物，从而改变大分子的生物化学和生物物理学性质，产生生物活性。大多药物都是特异性药物，药物的结构、化学反应性、分子形状和大小、功能基及电子的分布、与受体结合的可能状况等都有可能影响并决定生物效应2.1疾病机理研究信号转导（SignalTransduction）：除内部因素外，人体内部细胞的活性很大程度上受外部信号的影响，外部信号转到细胞内部，引起细胞的一系列反应，这一过程被称为信号转导。人体内有许多自身的平衡系统，维持机体处于一种自我调节的平衡状态。机体的任何一个功能，除了与相应的信使和受体有关外，还受机体内部各种放大系统、调节系统反馈抑制剂及各种离子的出入等因素的影响，一旦信号转导途径发生差异，就会导致平衡失调，从而产生疾病。疾病发生的基础细胞受到刺激后，通常是先产生胞间化学信号，到达靶细胞后与表面或胞内受体结合，然后通过胞内信号分子将信息传递到胞内的特定部位，从而完成整个通信过程。因此，胞间信号又称为第一信使，而胞内信号又称为第二信使。第一信使和第二信使内源性活性物质把存在与人体内部，并起着调节机体、维持生命正常作用的物质，称为内源性活性物质。是细胞间信号转导的第一信使。定义包括神经系统内源性物质，内分泌系统内源性物质和局部激素等。内源性活性物质定义内源性活性物质分类按化学组成含氮类甾体类多肽，氨基酸，生物源胺，乙酰胆碱等雌激素，雄激素极性较大，难以透过细胞膜，故，此类物质多不进入靶细胞，只作用于靶细胞膜上的相关受体。特点特点甾体类内源性活性物质的受体在细胞核内2.2药物与受体作用的化学本质2.2.1受体生物体细胞膜上或细胞内的一种特异性大分子结构。定义特点1.有限结合能力。生物对细胞外信号的反应是可以饱和的，每一细胞或一定量组织内受体数目是有限的。2.适度的亲和力。受体－配基复合物的形成是由受体量和亲和力两个因素决定，而生物效应与受体－配基复合物的数目相关，增大受体量和亲和力均可增大生物学效应。3.配基专一性。受体对其专由配基具有结构专一性和立体专一性。4.靶组织的专一性。特定的受体只存在于一定范围的组织细胞。5.亲和力与生物活性相关。这是判断专一性受体昀重要的依据。6.需要内源性配基。一般认为所有受体都有相应的内源性配基存在。受体的结构特征2.三维结构具有特异性，但并非绝对。1.三维实体的可塑性，能与激动剂（拮抗剂）发生迅速和可逆性的结合。为使药物分子和受体能够更好的结合，对药物分子有如下要求：2.电性上与受体表面电荷相匹配，空间上与受体立体构象相互补。1.构型、构象与受体互补，相互契合。受体的功能1.具有识别和结合配基的功能。2.具有信号转导功能。与膜受体结合后导致生物信息在细胞内传递。3.间接产生相应的生理效应。能准确的识别并特异性的结合结构和电性与之互补的内源性或外源性配基。药物－受体复合物的形成诱发细胞内信使的形成或者离子通道的开放激活链反应的其他成分（如蛋白激酶），昀终导致作为药物特征的生理变化2.2.2药物与受体之间的相互作用力EDRD+R药物受体药物-受体复合物活性药物与受体相互作用过程相互作用力：共价键和非键相互作用共价键药物与受体形成的昀强作用力，一旦形成不易断裂，有时在酶存在下可在温和条件下裂解特点非键作用特点又称为