03-4组胺H1受体拮抗剂

第四节组胺H1受体拮抗剂HistamineH1ReceptorAntagonists1组胺的结构4（5）-（2-氨乙基）咪NH2NH24554NHNNHN311322(a)Nt-互变异构体(b)Np-互变异构体N1=NτN3=Nπ侧链N=Nα2组胺的结构4（5）-（2-氨乙基）咪唑NH2NH245NNHHNN1313N1=NτN3=Nπ侧链N=Nα3Histamine的生理作用重要的化学递质–在细胞之间传递信息–参与一系列复杂的生理过程NH254HNN134组胺的存在和释放存在于肥大细胞中–组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物组胺释放进入细胞间液–品的刺激引发抗原-抗体反应时–肥大细胞的细胞膜改变释放依赖于Ca2+和GTP的存在5Histamine的生物合成NH2NH2组氨酸脱羧酶HNNHNNOOH组胺Histamine组氨酸Histidine6组胺受体H1H2和H3受体NH254HNN137组胺H1受体作用的效应平滑肌收缩–严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难引起毛细血管舒张–参与变态反应8组胺的应用作为诊断剂–检查胃分泌酸的能力和测定壁细胞群治疗应用争论较大NH254HNN1310组胺H2和H3受体作用的效应H2受体–引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加与消化性溃疡的形成密切相关H3受体–已在中枢神经和一些外周组织中发现作用尚不明确9抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂间接作用阻断组胺释放的抗组胺药受体拮抗剂–组胺H1受体拮抗剂–组胺H2受体拮抗剂11抗组胺药的历史1933哌罗克生–对支气管痉挛有保护作用开始H1受体拮抗剂研究断ONO12H1受体拮抗剂的分类X=NNXArRX=OX=C氨基醚类R'Ar'13主要学习药物马来酸氯苯那敏氯雷他定盐酸西替利嗪NOH.2HClClClOOOHNNOH.OHNO14NNOOCl15马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate氯苯吡胺扑尔敏ClONOH.OHNO16结构与命名NN-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐γ-（4-Chlorophenyl）-（NN-dimethyl-2-pyridinepropanamine）（Z）-2-batenedioate（11））ClOγNOH.αOHNO17结构特点丙胺类Ar'ArNRR'X=NNXArRX=OX=C氨基醚类R'Ar'18光学活性S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍–急性毒性也较小R-构型（左旋）为消旋体的1/90扑尔敏为消旋ClNHNS(+)-Chlorphenamine19合成ClC6H5NH2,HClCl2,Na2CO3NNCCl41.NaNO2,HClClH2NBrCH2CH(OEt)22.Cu2Cl2,HClNaNH2,C6H5CH3NNClClOHCOOH,DMFNH2OONN20代谢吸收迅速而完全排泄缓慢–作用持久极性代谢物–N-去一甲基–N-去二甲基–N-氧化物–及未知的ClN.N21作用用小–适用于小儿用于过敏性疾病––枯草热–接触性皮炎–药物和食物引起的过敏性疾病22副作用嗜睡口渴多尿等23丙烯类似药物E型体的活性〉〉Z型体NNNHHClNNOHO阿伐斯汀吡咯他敏Pyrrobutamine曲普利啶TriprolidineAcrivastine2425氯雷他定Loratadine26NNOOCl4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯(4-(8-chloro-5,6-dihydro011H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene-1-carboxylicacidethylester)结构特点三环类抗组胺药-为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。-与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。27作用较强的H1受体拮抗作用5-羟色胺及抗胆碱作用28用途适用于过敏性疾病–可抑制下丘脑饱觉中枢–有刺激食欲的作用在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。29相关药物吩噻嗪类SSNNN美喹他嗪Mequitazine异丙嗪PromethazineHNH30相关药物OSClNNONNNO氯雷他定酮替芬Ketotifen阿扎他定AzatadineLoratadine3132盐酸西替利嗪CetirizineHydrochlorideNOH.2HClClOOHN33结构和化学名2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐[2-[4-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]aceticaciddihydrochlorideNOH.2HClClOOHN34结构特点哌嗪类抗组胺药–一氮原子上带二苯甲基有时苯环对位有氯取代–另一氮原子上取代基的变换较多NRHAr'NAr35来源安定药羟嗪的主要代谢产物–氧化OHNClOHN羟嗪Hydrooxyzine36合成ClNClNHONCl(CH2)2OCH2CNNNK2CO3OClONOH1.KOHN2.HCl2HCl37作用特点选择性作用于H1受体–作用强持久非镇静性抗组胺药–不易透过血脑屏障–进入中枢的量极少NOH.2HClClOOHN对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小38临床作用抗过敏药吸收很快和很好绝大部分以原形经肾消除NOH.2HClClOOHN39哌嗪类抗组胺药利嗪美克利嗪NR1R2HN4041咪唑斯汀MizolastineFNNNNNHNO42结构特点一个芳环–以碳-氮键的方式连接两个胍基掺入在杂环中氮原子–只具有很弱的碱性整体分子相对稳定FNNNNNHNO43发现由Janssen公司开发FNNNNNHNO44吸收和排泄生物利用度为90%–1.5h达到血浆药物峰浓度与血浆蛋白高度结合–游离药物约占血药浓度的1.6%–具较高的分布值（98－234Ｌ）–皮肤疱液与血浆药物浓度之比为50%消除半衰期6.1—25h平均13.7h45代谢途径代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化–主要不经P450其代谢物无抗组胺活性FNNNNNHNO46作用对H1受体有高度特异性和选择性–有效抑制其它炎性介质的释放–性粒细胞浸润–剂量依赖的抗炎作用47H1受体拮抗剂的发展第一代H1受体拮抗剂非镇静性抗组胺药48第一代H1受体拮抗剂易于通过血脑屏障进入中枢–脂溶性较高–产生中枢抑制和镇静的副作用选择性不够强–5-49非镇静性抗组胺药难以通过血脑屏障进入中枢–引入亲水性基团–克服镇静作用–Acrivastine和Cetirizine对外周H1用–Clemastine和Loratadine50已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等）合用时可致严重的心脏病HOHFNNNOOHNNH阿司咪唑Astemizole特非那定Terfenadine因心脏毒性51咪唑斯汀的代谢途径代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化–主要不经P450代谢其代谢物无抗组胺活性FFNNNONNNNNHNHN阿司咪唑AstemizoleO52哌啶类非镇静性抗组胺药FONNNNNNNNHNClO氮斯汀Azelastine咪唑斯汀MizolastineNOONNOO依巴斯汀Ebastine左卡巴斯汀Levocarbastine5354主要学习内容重点药物–马来酸氯苯那敏–盐酸西替利嗪ClON.OHOHNO抗组胺药的基本结构非镇静性抗组胺药NOH.2HClClOOHN55谢谢！56