非霍奇金淋巴瘤治疗进展

非霍奇金淋巴瘤治疗新进展中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院内科石远凯欧美主要类型NHL分布比例DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）30.6%FL（滤泡型淋巴瘤）22.1%MZL（边缘带淋巴瘤）7.6%CLL/SLL（小细胞淋巴瘤）6.7%MCL（套细胞淋巴瘤）6.0%PTCL（外周T细胞淋巴瘤）7.6%PTCL-U（非特指型）3.7%JaffeES.2001NHL按照临床特点和治疗策略分类惰性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤滤泡型淋巴瘤弥漫大B细胞小细胞淋巴瘤间变大T细胞淋巴结边缘带淋巴瘤外周T细胞结外边缘带淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤脾边缘带淋巴瘤前体T/B细胞淋巴瘤淋巴浆细胞样淋巴瘤Birkitt’s淋巴瘤Birkitt’s样淋巴瘤惰性非霍奇金淋巴瘤惰性B-NHL的特点•为一组具有不同特征和临床表现的B细胞来源的淋巴瘤；•初诊时患者疾病多为III、IV期，骨髓受侵比较常见；•具有相对较长的中位生存期，滤泡型淋巴瘤中位生存超过9年；•初治后倾向于复发，所以被认为是不可治愈的；•往往表达B细胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，CD20多为阳性。惰性B-NHL的治疗•惰性B-NHL在临床表现和治疗上有一定的相似性；•滤泡型是最常见的惰性B-NHL，约占25％，其治疗原则往往作为惰性B-NHL的范例。•例外者包括：胃粘膜相关淋巴瘤抗生素治疗局限性粘膜相关淋巴瘤手术或放疗小细胞淋巴瘤福达拉宾为主的联合方案优于烷化剂为主的方案。滤泡（I/II级)NHL治疗指南NCCN2004I/II期:放疗±化疗或观察II期伴巨块，III~IV期:视治疗指征而定，观察或治疗治疗指征巨大肿瘤脏器功能受累伴症状继发性血细胞减少6个月内持续进展患者要求滤泡（I/II级)NHL治疗选择NCCN2004参加临床试验单药或联合化疗局部姑息放疗美罗华±化疗SCT推荐滤泡型淋巴瘤化疗的一线治疗方案NCCN2004美罗华苯丁酸氮芥CTXCVP±美罗华福达拉宾±美罗华FND±美罗华CHOP±美罗华美罗华治疗惰性NHL已经明确单药治疗复发和难治的低度恶性NHL单药治疗初发的低度恶性NHL新近的临床研究结论美罗华联合化疗方案（R-CVP、R-CHOP)维持治疗美罗华在B细胞恶性肿瘤中单药的疗效B-cellinCLLDLBCL/MCLFLLPCcellofWMPlasmacellofMMORR15%-40%30%50%-60%30%-60%5%-15%CD20美罗华在复发惰性NHL中的疗效P0.05,multivariateanalysis.McLaughlinP,etal.SeminOncol.1999;26(suppl14):79-87.中位PFS=34月单药初治病人无进展生存(PFS)月ActuarialPFS1year=69%2years=64%3years=49%10080604020006121824303642Hainsworthetal.ProcAmSocClinOncol2001;20(abstract1175)美罗华375mg/m2weeklyx4at6-monthintervals无进展生存率SLL中位PFS=31月滤泡型中位PFS未达到p=NS无进展生存:滤泡型有别于SLL100806040200月06121824303642Hainsworthetal.ProcAmSocClinOncol2001;20(abstract1175)无进展生存率CVP±美罗华治疗初治滤泡性NHL（III/IV期）MarcusRCambridgeUniversity,UK11个国家参加的多中心临床研究中心临床研究研究设计滤泡型NHL(IWFB,C,D)III–IV期18岁初治可测量病灶随机CVPx4周期(3周1次)美罗华+CVPx4周期(3周1次)再分期CVPx4周期(3周1次)美罗华+CVPx4周期(3周1次)SD,PD退出CR,PR美罗华375mg/m2i.v.day环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1泼尼松40mg/m2p.o.days1–5MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abstract87)CVP±R治疗初治滤泡NHL（III/IV期）结果CVP(%)(n=159)美罗华+CVP(%)(n=162)pvalueORRCRCRuCR/CRuPR57.27.52.510.047.280.930.210.540.740.10.00010.0001MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abstract87)CVP±R治疗初治滤泡NHL的TTFCVP美罗华+CVP风险患者1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1003691215182124273033月美罗华+CVP:中位26月CVP:中位7月p0.0001风险减少:67%15910087674329141391001621401231149573503720830MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abstract87)无事件生存率CVP±R治疗初治滤泡NHL总结R-CVP疗效明显优于CVP方案R-CVP方案疗程短，毒性低R-CVP方案疗效优于现今任何其他经大规模临床研究证实的方案MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abstract87)CHOP±R治疗初治滤泡性淋巴瘤HiddemannWUniversityofMunich,GermanyCHOP±R治疗初治滤泡性淋巴瘤随机CHOPx4–6CHOPx4–6+美罗华CR,PR随机HDT+ASCT2xCHOP+/-美罗华+标准干扰素维持2xCHOP+/-美罗华+强化干扰素维持2xCHOP+/-美罗华+标准干扰素维持CR,PRHiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)60岁患者60岁患者CHOP±R治疗初治滤泡性淋巴瘤结果CHOP(%)(n=187)美罗华+CHOP(%)(n=201)ORR9397CR1721PR7576MR21SD21PD31Excluded11HiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)CHOP±R治疗初治滤泡性淋巴瘤TTF年1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123Proportionontreatment美罗华+CHOP(143/159)CHOP(102/143)HiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)p0.0007从治疗开始后（年）CHOP±R治疗初治滤泡性淋巴瘤DFS诱导治疗结束后（年）美罗华+CHOP(137/147)CHOP(94/124)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123HiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)p0.05无进展生存率R-CHOP（137/147)CHOP±R治疗初治滤泡性淋巴瘤OS从治疗开始后（年）美罗华+CHOP(275/291)CHOP(248/272)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123ProportionsurvivingHiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352)p0.05R-CHOP(275/291)CHOP(248/272)胃MALT淋巴瘤特点典型的免疫表型CD20+,cyclinD1-，bcl-2-，CD5-,CD10-,CD23+/-；病变表现为惰性行为，预后较好，发病与幽门螺旋杆菌（HP）的慢性感染有关；约90％的患者，抗HP治疗有效；约10％表达t(11;18)(q21;q21)基因异位产生的AP12-MALT1融合蛋白，抗HP治疗无效。t(11;18)(q21;q21)的作用机制表达产生AP12-MALT1融合蛋白；AP12-MALT1表达胞核BCL10异常表达激活NF-kB途径细胞增殖；病变为非幽门螺旋杆菌依赖性生长，呈现侵袭性的病情。原发胃的MALT淋巴瘤的治疗N=47抗HP治疗(n=29)手术(n=16)放疗(n=5)CR(%)24(82.8%)16(100%)5(100%)治疗失败(%)5(17.2%)00复发(%)1(4.2%)10中位随访(月)24(2-74)46.5(12-120)35.5(26-86)85%的患者到CR的时间（月）12(2-33)WorldJGastroenterol,2004January15;10(2):223-226结论原发于胃的MALT淋巴瘤，抗幽门螺旋杆菌治疗可以使80％的早期患者获得完全缓解；早期患者应首选抗生素治疗，判断抗生素治疗失败可以12月为限，如12月未观察到完全缓解，再选择放疗，也可取得很好的疗效。胃MALT淋巴瘤治疗指南NCCN2004III/IV期治疗：单药或联合化疗＃放疗＃化疗方案可按滤泡型淋巴瘤治疗※手术切除通常仅限于某些特殊的临床情况，比如威胁生命的出血原发胃MALT淋巴瘤治疗指南NCCN2004I/II期:HP（+）抗HP抗生素治疗＃HP（–）抗HP抗生素治疗或放疗（20－30Gy)III/IV期:视治疗指征而定，观察或治疗治疗指征有巨块胃肠出血脏器功能受累伴症状6个月内持续进展患者要求＃t(11;18)是抗生素治疗是否有效的预测指标。伴有t(11;18)的病人，会出现抗生素治疗无效，此类患者应考虑其它治疗方案。原发肠MALT淋巴瘤治疗指南NCCN2004I/II期患者：局部放疗，剂量为20－30Gy或手术切除IV期患者：按照I-II级滤泡型淋巴瘤的治疗原则，可选择局部放疗或化疗原发脾的边缘带淋巴瘤脾脏与淋巴瘤脾脏是各种类型的淋巴瘤常见的受累部位，约30－40％的患者诊断时有脾脏受侵，尸检受侵率为50－80％最易累及脾脏的淋巴瘤亚型依次为DLBCL,SCL/CLL和FL原发脾脏的淋巴瘤少见，脾MZL淋巴瘤占10％以下原发脾MZL淋巴瘤特点中位发病年龄65岁；肿瘤细胞为成熟B细胞表型，IgM+,IgD+/-,BCL-2+，CD5-,CD23-,CD43-,CD10-,Bcl-6-和cyclinD1-；典型临床表现为脾肿大，骨髓受累和外周血改变，外周血中经常可见不典型的“毛细胞”，诊断时多为IV期；临床表现属惰性行为；部分患者发病与丙肝感染有关，INF-单独治疗或与利巴韦林联合治疗有效。脾MZL淋巴瘤治疗指南NCCN2004丙型肝炎阳性患者有治疗指征者行抗肝炎治疗无治疗指征者可观察有治疗指征者，包括血细胞减少和脾肿大引起症状的可做脾切除脾切除后病情进展者按滤泡I/II级淋巴瘤治疗侵袭性NHL的治疗弥漫大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗NCCN2004•Ⅰ/Ⅱ期无不良预后因素：CHOP×3~4+局部放疗•Ⅰ/Ⅱ期有不良预后因素或有巨块：CHOP×6~8+局部放疗Ⅲ/Ⅳ期：CHOP×6~8+美罗华•其他以蒽环类为基础的方案。•若睾丸、鼻窦和CNS受累，应鞘注或头部放疗。R-CHOP与CHOP的比较R®-CHOP一线治疗DLBCL百分数(%)R-CHOPCHOPP值R-CHOPCHOPP值EFSOS1年766083682年57380.00170570.0083年53350.00162510.0084年51290.00159470.008B.ColffierNEJ2002;346GELALNH98.5studyamedian4-yearfollow-up4-yrEvent-freesurvivalProbabilityofevent-freesurvivalYearsMabThera+CHOP51%CHOP29%0123450.20.40.60.81.0GELALNH98.5study