不对称Strecker反应研究进展

不对称Strecker反应研究进展：醛亚胺xxx（2016211xxx）（西北师范大学化学化工学院，甘肃兰州730070）摘要：α-氨基睛不但易转化为α-氨基酸，且是合成许多具有生物活性的天然产物和药物的重要中间体。关于醛亚胺的不对称Strecker反应可以作为制备光学活性α-氨基睛的直接而有效的方法之一。我们总结了关于不对称Strecker反应的醛亚胺研究进展。关键词：不对称催化；Strecker反应；醛亚胺具有光学活性的α-氨基酸及其衍生物不仅是抗生素药物、农业化学药品及食品添加剂的重要前体，还可以作为一种手性诱导剂被广泛地应用于不对称合成化学中而不对称Strecker反应是合成手性α-氨基酸最经济、最方便、最有效的方法之一。1996年，LIPTON小组首次报道了手性环二肤催化的N-二苯甲基亚胺与HCN的不对称Strecker反应。此后，不对称Strecker反应备受一些有机化学家关注。一、醛亚胺的不对称Strecker反应近年来，醛亚胺的不对称Strecker反应被有机化学家广泛、深入地研究，许多优秀高效的催化剂被报道，大大推动了这一领域的发展。如下：1.1手性噁唑硼烷催化剂2006年，BERKESSEI二小组报道了手性噁唑硼烷1催化的N-苄基亚胺与氢氰酸的不对称Strecker反应(图1)，此反应仅获得中等的e.e.值（39%-71%），而且发现了在利用质子化的噁唑硼烷2催化反应时，获得手性相反的产物.1.2手性钛配合物催化剂2003年，VII,AIVAN小组采用N-水杨基β-氨基醇3与Ti(Oi-Pr)4形成的配合物催化醛亚胺的不对称Strecker反应，所得产物的e.e.值最高超过98%，发现手性β-氨基醇的β位上连有Bn,i-Pr,t-Bu，或sec-Bu等体积庞大的取代基时有利于提高e.e.值。图1手性噁唑硼烷催化的N-苄基醛亚胺的不对称Strecker反应Fig.1OxazaborolidineandprotonatedoxazaborolidinecatalyzedenantioselectiveStreckcrreactionofN-Bnaldimines图2手性N-水杨基β-氨基醇钛(IV)配合物催化的不对称Strcckcr反应Fig.2ChiralN-salicy-β-aminoalcohol-Ti(lV)complexcatalyzedenantioselectiveStreckerreaction2007年，冯小明课题组报道了辛可宁4、3,3'-二萘基-2,2'-联苯酚5与Ti(Oi-Pr)4形成的配合物(5mol%)催化的N-对甲苯磺酰基醛亚胺的不对称Strecker反应（图3）。图3自组装钛（IV）配合物催化的不对称Strecker反应Fig.3Self-assembledTi(lV)complexcatalyzedenantioselectiveStreckerreactionofaldimines研究发现，该催化剂所适用的底物范围比较广泛，芳香族醛亚胺、脂肪族醛亚胺、杂环芳香族醛亚胺及不饱和醛亚胺都能够获得较高的产率（61%一99%）和e.e.值（79%一97%）。2008年，HOPPE等人利用联苯酚6与Ti(Oi-Pr)4形成的配合物催化了醛亚胺与TMSCN的不对称Strecker反应（图4），获得中等或较高的产率（83%一94%）和e.e.值（62%一89%）。实验发现，噁唑环上连有体积庞大的均三甲苯磺酰基和空间条件要求更苛刻的烷基侧链的联苯酚为最佳配体，而且最佳配体会随着底物的变化而变化。图4手性N-芳磺酰基一1,3-噁唑烷基取代联苯酚钛(IV)配合物催化的不对称Strecker反应Fig.4ChiralN-arenesulfony-1,3-oxazolidinylsubstitutedbiphenyldiol-Ti(lV)complexcatalyzedenantioselectiveStreckerreaction2010年，CHAI等人发现由N-水杨基-β-氨基醇和部分水解的钛醇盐(PHTA)生成的催化剂能够更有效地催化不对称Strecker反应（图5）。在室温下较短的时间内，各种醛亚胺均可顺利转化为相应的产物。特别是氮原子被Ph2CH,Bn和Boc保护基保护起来的醛亚胺，产物可获得优秀的e.e.值。图5由手性的N-水杨基-β-氨基醇(3b)和PHTA所形成配合物催化的不对称Strecker反应Fig.5AsymmetricStreckerreactioncatalyzedbythecatalystgeneratedfromN-salicyl-β-aminoalcoholandPHTA1.3手性镧系金属配合物催化剂2004年，JACOBSEN课题组报道了首例用(PhPYBOX)ErCI3配合物催化的腙的不对称氢氰化反应（图6）。一系列N-苯甲酰基保护的腙被成功地转变成为相应的产物，且所获得的产物具有较高的产率和对映选择性。图6手性(PhPYBOX)ErCl3配合物催化的腙类化合物的不对称氢氰化反应Fig.6ChiralEr(III)-PYBOXcomplexcatalyzedasymmetrichydrocyanationofhydrazones2008年，ISHIHARA利用1,1'-二蔡基-2,2'-二磺酸(BINSA)和La(OPh)3形成的金属配合物催化醛亚胺的不对称Strecker反应（图7）。实验结果表明，该体系对具有吸电子取代基、供电子取代基的芳香醛亚胺和杂环芳香醛亚胺都表现出良好的催化活性和手性诱导能力。2009年，KARIMI和MAIEKI等人将Yb(OTf)3和吡啶-2，6一双噁唑啉形成的配合物用于N-二苯甲基醛亚胺的不对称Strecker反应（图8）。KARIMI和MAIEKI课题组对包括芳香醛亚胺、脂肪醛亚胺、α，β－不饱和醛亚胺在内的各种醛亚胺进行了实验，所得产物的e.e.值最高可达98％。令人感兴趣的是，当吡啶环的4-位上连有一个溴原子时，对反应产物的e.e.值有显著影响。图7手性二萘基二磺酸镧(III)配合物催化的不对称Strecker反应Fig.7Chirallanthanum(lll)-binaphthyldisulfonatecomplexcatalyzedenantioselectiveStreckerreaction图8Yb(OTf)3-PYBOX催化的N-二苯甲基醛亚胺的不对称Strecker反应Fig.8Yb(OTf)3-PYBOXcatalyzedenantioselectiveStreckerreactionofN-bEnzhydrylaldimines1.4手性镁配合物催化剂在2006年和2008年，NAKAMURA、TORU及小组成员报道了手性双噁唑啉和Mg(OTf2z配合物催化的不对称Strecker反应（图9）。尽管N-(2-吡啶磺酸基)亚胺能获得很高的产率和较好的对映选择性，而N-(p一甲苯磺酸基)醛亚胺和N-芳基、N-烷基醛亚胺却得不到想要的结果。基于这些实验结果，作者推测2-吡啶磺酸基在反应中不仅起到了活化作用，而且也起到了有效的空间立体控制作用。图9手性双噁唑啉和Mg(OTf)2配合物催化的不对称Strecker反应Fig.9Chiralbis(oxazoline)-Mg(OTf)2complexcatalyzedenantioselectiveStreckerreactionofN-(2-pyridinesulfonyl)imines1.5手性钒(V)配合物催化剂2006年，CRAMPTON等人成功地利用salen钒配合物催化了N-苄基醛亚胺的不对称加成反应（图10），所得产物的e.e.值可达81%。该课题组对反应条件进行了系统研究发现：在10mol%催化剂、三甲基氰硅烷(1.2equiv)、甲醇（1.2equiv）共同存在下，N-苄基醛亚胺的不对称Strecker反应的e.e.值最高达75%。图10手性alen钒(V)配合物催化的N-苄基醛亚胺的不对称Strecher反应Fig.10ChiralsalenV(V)complexcatalyzedasymmetricadditionofcyanidetoN-Bn-protectedaldimines2010年，KHAN小组报道了利用二聚体salen钒配合物催化的N-苄基醛亚胺的不对称Strecker反应（图11）。当使用2-甲氧基取代醛亚胺作底物时，可获得最高的e.e.值94%。图11二聚体、salen钒配合物催化的N-苄基醛亚胺的不对称Strecker反应Fig.11DimericV(V)-salencomplexcatalyzedasymmetricStreckerreactionofN-Bnaldimines1.6手性铝(III)配合物催化剂2009年，YAMAMOTO课题组报道了栓双（8-羟基喹啉）铝配合物在N-膦酰基醛亚胺与氰基化试剂CNCOOEt的不对称Strecker反应中的应用（图12），获得了优秀的产率（80%一99%）和对映选择性（e.e.90%一98%）。图12栓双（8-羟基喹啉）铝（III）配合物催化的N-膦酰基醛亚胺的不对称Strecker反应Fig.12Tetheredbis(8-quinolinolato)-Al(lll)complexcatalyzedasymmetricStreckerreactionofN-phosphonylimines2010年，LI,I等报道了N-膦酰基醛亚胺与Et2AlCN的不对称Strecker反应（图13）。只需加入催化量的氨基醇14或3,3'-二（4-联苯基）联萘酚15，各种芳香醛亚胺的不对称Strecker反应都能够顺利进行，并获得优秀的产率（89%一97%）和对映选择性（e.e.93%一99%）。图13N-膦酰基醛亚胺与Et2AICN的不对称Strecker反应Fig.13AsymmetricStreckerreactionofN-phosphonylimineswithEt2AICNinthepresenceofcatalyticamountsofaminoalcoholorBINOLderivative1.7手性有机小分子催化剂2007年，LIST课题组首次报道了以乙酞氰化物作为氰源，硫脉16（图14）作为催化剂的不对称Strecker反应。实验发现，只需添加1-5mol%的催化剂，一系列芳香醛亚胺或脂肪醛亚胺的氰化反应就能够顺利完成，且能获得很高的产率和e.e.值（98%）。2010年，TSOUOEVA小组利用类似的手性联萘酚磷酸17催化了腙的不对称Strecker反应（图15）。实验结果显示，N-4-硝基苯甲酞基保护脂肪腙的催化结果较好（e.e.71%一92%）。图14硫脲催化剂Fig.14Thioureacatalyst图15手性联萘酚磷酸催化的不对称Strecker反应Fig.15ChiralphosphoricacidcatalyzedasymmetricStreckerreactionofN-4-NO2-benzoyl-protectedaliphatichydrazones2结论近年来，有关醛亚胺的催化不对称Strecker反应的研究己取得了较大成果，许多新型催化体系不断被报道，催化活性和对映选择性得到不断提高。但是目前报道的催化剂在使用范围以及通用性等方面还存在一定的局限性。据此，设计并合成出结构新颖、催化效能更好、应用范围更广泛的催化剂成为今后发展的趋势。这对于合成具有重要生物活性的α-氨基酸具有重要意义。参考文献[1]IYERMS,GIGSTADKM，NAMDEV，etal.AsymmetriccatalysisoftheStreckeraminoacidsynthesisbyacyclicdipeptide[J].JAmChemSoc，1996,118(20)：4910一4911.[2]AlbrechtBerkessel,SantanuMukherje