黄仲义重症感染—脓毒血症和脓毒血症休克患者药动学和药效学变化与给药方案设计中注意点

重症感染—脓毒血症和脓毒血症休克患者药动学和药效学变化与给药方案设计中注意点黄仲义2012年第七届CCPF会议演讲稿•脓毒血症和脓毒血症休克概念•脓毒血症和脓毒血症患者动力学PK和药效学PD变化•脓毒血症和脓毒血症休克患者PK和PD变化在药物治疗中关注点主要内容引言重度脓毒血症和脓毒血症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一个特别受关注的问题重度脓毒血症和脓毒血症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的PK运行状况.重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同脓毒血症和脓毒血症休克概念（一）定义脓毒血症定义：脓毒血症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合症。Sepsis=感染+SIRSSeveresepsis=Sepsis+急性器官功能不全Septicshock=Severesepsis+液体复苏难以纠正的低血压MODS=超过一个器官的机能障碍诊断不需要阳性的血培养结果全身炎症反应综合症(SIRS):体温38℃或36℃;心率90次/min;呼吸频率20次/min或PaCO232mmHg或机械通气;白细胞计数12×109/L或4×109/L,或不成熟白细胞10%。符合以上2项脓毒血症和脓毒血症休克概念（二）全身炎症综合症SepsisSyndromeSystemicinflammatoryresponseSyndrome(SIRS)系统性炎症反应综合征Sepsis脓毒症Bacteremia(fungemia)菌血症Severesepsis严重脓毒症Septicshock脓毒性休克Multipleorgandysfunctionsyndrome（MODS）多器官功能障碍脓毒血症和脓毒血症休克概念（三）•具有血液动力学改变，可分为下列二种状态：•高动力学阶段：具有高心输出量，低肺动脉契压，低周围血管阻抗等特征•低动力学阶段：低心输出量，增高全身血管阻抗特征脓毒血症和脓毒血症休克概念（四）特点•治疗感染•提供血液动力学和呼吸支持•清除致病病原体•药物治疗，包括抗微生物药物，正性肌力和血管收缩药，麻醉剂，镇痛剂和镇静剂，并使应用药物在靶组织达到安全有效浓度应实行个体化治疗脓毒血症和脓毒血症休克概念（五）处理原则•靶组织游离药物浓度，此浓度将受到患者PK特点决定•药物固有效应•终端器官敏感性•脓毒血症和脓毒血症休克患者药动学特征及作用部位药物浓度效应和终端受体敏感性三者关系脓毒血症和脓毒血症休克概念（六）影响药理学效应因素按照理化溶解特性水溶性抗生素：优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度.分布容积（volumeofdistribution，Vd)等于细胞外水，通常符合分布于0.1L/kg和0.3L/kg之间脂溶性抗生素：能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324抗生素按照理化溶解特性分类及特性•循环障碍，肌肉、皮肤和内脏器官灌注下降•局部血流调节障碍：内脏静脉淤血，大多数骨骼肌和皮肤血管阻力降低，特别是高心排时内脏血流量降低，由此造成血流损伤部位药物吸收减慢或不完全，故不宜用非血管外给药，宜采用血管内给药•心衰引起前血流减少（降低器官灌注）及肠循环背压力增加（静脉充血）使肠道药物吸收减少•低蛋白血症引起组织水肿，恶化肠血流灌注，药物吸收更受干扰•影响内分泌胰腺功能，PH值下降可影响药物吸收程度和吸收量•肝功能受损，可见有广泛首过作用药物，吸收好药物吸收量增加，生物利用度增高以上六大方面影响无完整数据，但可推测其潜在影响脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（一）吸收变化从六个方面影响药物吸收，叙述如下：•心输出量•区域血流•药物对组织膜渗透性•药物对血和组织相对分布能力•药物对血和组织结合力•组织中量•药物脂溶性和解离度•环境PH值，药物Pka以上八点因素在脓毒血症和脓毒血症患者休克时可发生变化，从而影响分布容积脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（二）分布变化（一）影响药物分布基本因素药物分布速率和分布量取决于下列各项因素脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（三）分布变化（二）组织灌注变化对分布影响血流再分配：血流从较少重要生命器官诸如肠肾分配至较多重要器官心脑。这时，采用IV给药方式特别是推注方式，这将增加药物在心脑分布比例，对于高脂溶药物中枢神经系统效应增加微循环血流分配障碍，损害组织灌注，产生药物分布障碍。例如庆大霉素小血管中浓度远低于体循环中药物浓度，损伤清除感染能力，因此需提高血清浓度，但需平衡毒副作用脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（四）分布变化（三）组织膜穿透力变化对分布影响体循环血管内皮损伤，出现第三房室影响分布对分布容积低的药物更明显，例如庆大霉素其它组织血管内皮损伤：例如血脑屏障变化可增加药物血脑屏障穿透率，对于亲水性抗菌药物具有临床意义脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（五）分布变化（四）蛋白结合率变化对分布影响急性反应蛋白增高：α1酸性糖蛋白增高，血浆中未结合药物比例下降，分布容积下降，对于碱性药物应予关注，例如Alfontanil.血清白蛋白水平下降，可造成游离药物比例增高，分布容积增大，抗生素分布和清除增加白蛋白分子构型变化：在肾衰时较多见，造成酸性药物与白蛋白结合下降内源性废物竞争结合，造成游离药物增多故此时对治疗窗窄的抗菌药物应监测总血药浓度及游离药物浓度脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（六）分布变化（五）体重和组织重量变化对分布影响体液滞留和复苏，液体补给，增加分布容积，使靶组织抗菌药物浓度下降组织容积变化：由于瘦肉体重和体内脂肪变化引起，使分布容积变化，产生低灌注，末梢药物浓度下降脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（七）分布变化（六）组织PH值变化对分布影响组织PH值变化可改变药物解离度，因只有未解离分子可穿透细胞膜PH值降低，使弱酸性药物解离度下降，增强分布PH值增高，使弱碱性药物解离度下降，增高分布脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（八）代谢变化（一）体内药物主要代谢器官为肝，重症感染患者中50%患者可有肝功能不全，故可影响药物代谢代谢变化：可按药物在肝脏代谢程度差异分为下例三种情况对高抽提率药物影响对中抽提率药物影响对低抽提率药物影响脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（九）代谢变化（二）几个有关肝代谢概念基本名词肝清除率ClH=QH*fu*Clint/(QH+fu*Clint)QH=通过肝血流反应输送至肝药量Clint肝酶固有清除率Fu未结合药物比例肝抽提率E：指药物肝清除对血流比例E=(ca-cv)/ca=cl/QH=fu*Clint//(QH+fu*Clint)Ca指混合门静脉和肝动脉药物浓度Cv指门静脉药物浓度E范围0—1.00指无肝代谢1.0指肝清除率=肝血流，即1.5L/分肝抽屉率分级(指每通过一次肝脏）高抽提率E0.7中抽提率0.3-0.7低抽提率0.3脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十）代谢变化（三）对高抽提率药物代谢影响特点：fu*ClintQH肝灌注降低，降低高抽提率药物清除高动力相阶段：增加肝血流药物清除增加低动力相阶段：降低肝血流药物清除下降微循环障碍：降低药物供给至肝细胞，导致药物清除下降机械辅助通气影响：降低肝血流，降低高抽提率药物清除率低蛋白影响：游离药物比例变化可影响药效例如高抽提高蛋白结合丙泊芬，其游离药物浓度在低蛋白血症时可增加50%，从而影响药效脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十一）代谢变化（四）对低抽提率药物代谢影响特点：fu*ClintQH清除率与肝血流相关性较小清除率主要受肝固有代谢能力和游离药物比例影响重症感染肝细胞酶活性降低，导致低抽提率药物清除率下降重症感染时食物变化可影响P450酶系活力，影响药物肝处理蛋白结合率变化：在急性相时与α酸性蛋白结合，低抽提率药物例如克林霉素清除率下降脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十二）代谢变化（五）对中抽提率药物代谢影响影响中抽提率药物清除因素：肝血流肝脏固有代谢能力游离药物比例脓毒血症影响：由于影响固有代谢能力P450酶系活力下降，代谢清除率降低，米达唑伦即为一例感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因，与细菌毒素反应和自身毒素的损害有关；次为器官的低灌注、溶血或肝毒性药物的使用；评估肝功能不全的程度：黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合成的白蛋白和a1酸糖蛋白减少；损伤新陈代谢，肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白减低影响高度蛋白结合抗生素的PK，导致Vd增大；严重肝功能不全，使用RRT和吸附柱对水溶性抗生素的清除增加。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十三）代谢变化（六）肝功能不全药物肾清除：包括滤过，排泄，重吸收三过程脓毒血症肾损害原因：肾前，肾性，肾后ICU重症感染急性肾衰发生率为15-33%，导致原型药物和代谢物积累可用肌酐清除率进行评价以调整剂量部分药物在肾受损时可通过代谢途经清除，例如环丙沙星脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十四）排泄一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）：AKI的早期识别和肾功能的正确评估对于水溶性抗生素剂量的调整必不可少；CrCL作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解读：血浆的肌酐浓度除了肾功能外，还有许多原因引起其变化，对GFR不恰当评估，会导致不适当的抗生素剂量调整。如果条件容许，对重症患者使用8、12、或24小时的尿CrCL估计GFR或许更佳。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324脓毒血症和脓毒血症休克患者PK变化（十五）肾功能不全影响药物对受体亲和力影响受体固有活性但总的资料不多脓毒血症和脓毒血症休克时药效学变化抗生素PD显著改变的原因休克使血液动力学发生改变-Vd的变化肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学有MDR病原菌感染的倾向如果快速开始有效的抗生素治疗失败，副作用的发生频率又显著增加MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324对抗生素PK/PD的影响因素抗生素的分布容积改变：Vd增加，靶器官或靶组织的药物浓度降低1、液体溢出：水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、输入液体过量、肾和心功能衰竭2、液体丧失：外科引流和烧伤3、局部液体过量：胸腔积液和腹水MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324对抗生素PK/PD的影响因素抗生素的肾清除率增加：烧伤高的血液动力学使用了血液动力学活性的药物药物滥用MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324右图：ICU患者中呈现PK的改变，可