难治性高血压.

难治性高血压（refractoryhypertension）定义定义：在改善生活方式的基础上、至少应用了三种（包含利尿剂）以上的降压药物，血压仍不能达标或需要使用4种以上的降压药物血压才能达标。1.治疗性生活方式改善-TLC是基础；2.药物应用合理、足量、足时；3.不同作用机制的降压药物合理联合；4.血压达标（诊室/自测/ABPM）。难治性高血压流行病学资料高血压患者中15%-20%为难治性高血压。难治性高血压中以原发性高血压为主，占80.1%；继发性高血压占18.9%，其中肾血管性高血压33.6%，睡眠呼吸暂停综合症（OSAHS）23.5%；原醛占13.5%。继发性高血压大多表现难治性高血压。难治性高血压病因分析诊所测压，自我测压，24小时动态血压依从性，白大衣高血压未控制的高血压生活方式未改善肥胖，高钠饮食，吸烟，酗酒，精神紧张假性难治性高血压……………………...难治性高血压病因分析药物非甾体类消炎药、环氧化酶抑制剂、甘草、麻黄、肾上腺类固醇、三环类抗抑郁药、环孢素、促红细胞生成素、避孕药、可卡因、拟交感神经药物降压方案药物选择药物使用药物联用合并症高龄糖尿病高脂血症肾功不全继发性高血压睡眠呼吸暂停原发醛固酮增多症肾动脉狭窄肾实质高血压嗜铬细胞瘤库欣综合征甲状旁腺功能亢进主动脉缩窄颅内肿瘤难治性高血压相关因素分析1.肥胖：难治性高血压↑瘦素抵抗高胰岛素血症糖耐量异常血脂异常NE↑交感激活Ald肥胖性肾小球硬化，巨大肾小球，尿Alb↑腹型肥胖(BMI25-30)降压药物抵抗代谢综合征胰岛素抵抗难治性高血压相关因素机制分析雌激素使肝脏合成肾素底物（α球蛋白）增多、并能潴钠。孕激素具盐皮质激素作用。因RAAS兴奋（由肾素增多所致）醛固酮增多、交感兴奋、血管收缩。非胆固醇甾体类解热镇痛药(NSAIDS)引起PG↓、潴钠，造成ACEI、利尿剂、β阻滞剂等效应降低。2.药物：难治性高血压相关因素分析3.继发性高血压：原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症分五型：醛固酮腺瘤；特发性醛固酮增多症；原发性肾上腺皮质增生；糖皮质激素可抑制性原醛；肾上腺皮质癌（分泌醛固酮）。新确诊高血压患者的原醛发病率约11.2%。难治性高血压患者中原醛发病率为17%-23%。难治性高血压相关因素分析4.继发性高血压：OSAHS80%OSAHS呼吸暂停通气指数≥10次/小时。低氧血症及化学感受器受刺激致交感神经兴奋，心排量和外周血管阻力增加。低氧致NO生物利用度减弱。严重OSAHS降压药难奏效。难治性高血压相关因素分析5.继发性高血压：肾动脉狭窄20%高血压患者有一侧或双侧肾血管狭窄。老年人群尤为多见，吸烟者、有外周动脉病及不明原因肾功能不全者尤要重视。纤维肌性发育不良的狭窄不到10%，常见于＜50岁的妇女。大动脉炎多为女性、伴随其他血管受累表现。难治性高血压评估流程（美国心脏协会）评估依从性排除白大衣高血压发现和改善不良生活方式应用3种降压药物（包括利尿剂）血压不达标难治性高血压治疗策略利尿剂的应用联合用药盐皮质激素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂颈动脉窦压力感受器刺激术去肾交感神经术持续气道正压呼吸（CPAP）一氧化氮供体血管加压素拮抗剂AT2受体激动剂中性内肽酶抑制剂难治性高血压药物治疗难治性高血压患者体内均有不同程度的隐性液体潴留，故利尿剂最好应用。碳酸酐酶抑制剂-氯噻酮较氢氯噻嗪好。CKD肾功中度以上减低者需用襻利尿剂，长效的托拉塞米（Torsemide）更好。利尿剂的应用难治性高血压药物治疗盐皮质激素受体拮抗剂醛固酮拮抗剂上皮钠通道阻滞剂选择性盐皮质激素受体拮抗剂难治性高血压药物治疗螺内酯是醛固酮拮抗剂，治疗顽固性高血压：即使没有醛固酮升高，也有效。顽固性高血压在常规治疗基础上（≥3个降压药，包括一个利尿剂，合适剂量），螺内酯能进一步降血压22/10mmHg。依普利酮(Eplerenone,EPL)是选择性醛固酮受体拮抗药，只作用于盐皮质激素受体，而不作用于雄激素和孕酮受体，避免螺内酯的副作用，已证明可有效降压。阿米洛利是上皮钠通道(ENaCl)阻滞剂，强效保钾利尿药，不依赖醛固酮，作用于肾小管远端，阻断钠-钾交换机制间接阻断醛固酮，在原有降压治疗（有一个利尿剂）基础上，每日加阿米洛利或使用双利尿剂（阿米洛利/噻嗪类利尿剂）,收缩压/舒张压进一步下降。盐皮质激素受体拮抗剂与常规降压药物联用难治性高血压药物治疗α受体阻滞剂：哌唑嗪、特拉唑嗪等，对血脂、前列腺肥大有益。中枢降压药物：可乐宁：口服或贴片；利血平：对代谢综合症有益。直接血管扩张剂：肼苯达嗪，长压定（同时给β-阻滞剂及襻利尿剂，防止血管扩张剂引起的心动过速及水肿）。对代谢影响小的β受体阻滞剂：卡维地洛12.5mg-25mgbid；比索洛尔5-20mgqd（20mg以内β2阻滞作用甚微）。第三代β受体阻滞剂:奈必洛尔Nebivolol强效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的β1特异性更强；对β1阻滞作用强度为β2受体的290倍。β1选择性是目前最强的，大约是比索洛尔的3.5倍。通过降低周围阻抗降低血压，降压谷-峰比90%，同时增加心搏量，保持心储备且不抑制心功能。二线降压药物与常规降压药物联用难治性高血压药物治疗60%的难治性高血压为非杓型高血压，提示应考虑服药时间(夜间)。长效降压药大多不能在24小时内恒定降压，在药物作用最后几个小时出现降压作用下降（长+短）。血压难达标者白昼、夜间服药2次。与早晨一次服用降压药相比，夜间服药者血压得到控制增加一倍（长加倍）。晨峰血压也获解决。特殊的药物释放技术，FDA批准CORE（Verapamil制剂）及CardizemLA（Dilfiazem制剂）可控制药物释放的最佳时间。β阻滞剂夜间服用效果欠佳，ARB仅缬沙坦有研究，未能获益。给药方式改善-时辰降压治疗(Chronotherapy)肾素-血管紧张素-醛固酮系统:确立及潜在的8个治疗靶点缩写:NEP,中性肽链内切酶;NO,氧化氮;(P)RR,肾素、肾素原受体;ROS,活性氧自由基NatureReviewsCardiology7：431(2010)阿里克伦ACEI（17个）AT1R阻断*沙坦等激动剂阻断中性肽NEP抑制伊普利酮螺内酯刺激NO–cGMP新药难治性高血压药物治疗新药阿里克伦aliskiren（阿利吉伦）阿里克伦结合到肾素S3结合口袋（此口袋是决定肾素活性的关键部位），阻止血管紧张素原转变为血管紧张素I。肾素以蓝色带，肾素抑制剂与碳原子结合（绿色）。已经证明降压有效，需要验证是否会减少事件。改善肾功。难治性高血压药物治疗潜在降压靶点：ACE2通路：潜在的降压、抑制重塑的通路难治性高血压药物治疗难治性高血压介入及其他治疗策略颈动脉压力感受器起搏治疗持续气道正压呼吸经皮导管肾交感神经消融深部脑刺激降压疫苗开发新方法的基础：肾交感神经消融,血管紧张素II疫苗，醛固酮合成酶抑制剂肾交感神经消融颈动脉窦压力感受器起搏治疗难治性高血压介入及其他治疗策略NTS：孤束核；EPI：肾上腺素肾交感神经消融难治性高血压介入及其他治疗策略交感神经系统活性与高血压严重程度直接相关，顽固性高血压患者的肾交感神经系统活性增加，提高了全身交感神经系统活性。经皮经导管射频消融去肾交感神经术（RDN）作为潜在的治疗难治性高血压的方法已在80多个国家应用。临床试验结果：（1）SymplicitHTN1试验（2009,n=45）证实肾动脉消融术对难治性高血压患者有效。（2）SymplicitHTN2试验（2012,n=106）再次验证了肾动脉消融的有效性。（3）SymplicitHTN3试验（2014,n=535）该研究结果表明：与假手术组比较RDN并没有显示出更优的降压疗效。肾交感神经消融临床试验结果分析难治性高血压介入及其他治疗策略SymplicitHTN1试验：样本量少且未设置对照组（假手术组），因此，治疗后患者血压下降不排除安慰剂效应。未采用ABPM。SymplicitHTN2试验：设置了对照组，但并非双盲，且对照组未进行假手术，仍不能排除安慰剂效应。未采用ABPM。SymplicitHTN3试验阴性结果：HTN1和HTN2试验的霍桑效应或者试验设计缺陷导致的试验偏倚。霍桑效应是指由于额外的关注引起被观察者改变行为倾向的反应。患者的服药依从性及药物调整未被考虑。排除更多假性顽固高血压。无直接证实肾交感神经确实消融的指标，因此未能证实RDN的疗效。由于多中心参与，与术者去神经以及操作完成情况不同。不能推广至其他导管系统。1950年代，人们开始用颈动脉窦起搏治疗心绞痛与高血压，由于导线问题，而β受体阻滞剂等药物口服方便，放弃。50年后重新拾起这项技术，得益于RheosSystem的技术改进，导线埋藏不再是问题。颈动脉压力感受器起搏治疗体内可程控的脉冲发生器，两侧颈动脉窦血管周围导线(CSLs)。在麻醉下，颈部切口，把电极置于两侧颈动脉分叉处；挪动电极，手术室程控，直到找到刺激降压反应最好的部位，固定电极。刺激两侧颈动脉神经的电极线脉冲发生器难治性高血压介入及其他治疗策略持续气道正压呼吸（CPAP）难治性高血压介入及其他治疗策略严重OSAHS降压药难奏效。单独应用，降压幅度有限。合并常规降压药治疗，效果显著。降压疫苗1951年，Goldblatt首先提出抗-RAAS疫苗的概念。早期疫苗存在严重副反应，如严重自身免疫性肾病。2000年代，这一概念又复兴：抗血管紧张素免疫疫苗，有2个已经进入临床试验。抗AngI疫苗-PMD3117,能够阻断RAAS，但无降压作用；CYT006(由抗AngII抗原肽组成，偶联到病毒样颗粒，II期临床显示能够降压(9/4mmHg)，但幅度小。难治性高血压介入及其他治疗策略总结寻找去除诱因调整治疗方案寻找新的手段