青霉素及碳青霉烯.

第一节青霉素来源历史CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26APA酰胺酶作用点青霉素酶作用点BA12341.1928年英国科学家弗莱明发现青霉素2.1935年，英国病理学家弗诺里和德国化学家钱恩提纯了青霉素3.1941年青霉素成功上市。4.基本结构如右图所示，由母核6-氨基青霉烷酸（6-APA))和侧链组成。1.作用机制（繁殖期杀菌药）（1）通过竞争性抑制细菌的青霉素结合蛋白（PBPs）→→细胞壁的粘肽合成受阻→→细菌细胞壁缺损→→大量的水分涌进细菌体内→→细菌肿胀、破裂、死亡。（2）触发自溶酶活性，使细菌溶解。抗菌作用机制及分类2.分类（1）天然青霉素（2）人工半合成青霉素一、天然青霉素来源及化学青霉素G（penicillinG），是5种青霉素（X，F，G，K，双H）之一为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。本药剂量用国际单位U表示，其他青霉素均以mg为剂量单位。天然青霉素体内过程1.不宜口服。通常作肌内注射，吸收迅速且完全。能广泛分布于全身各部位。99%以原形迅速经尿排泄，t1/2约0.5～1.0h。2.青霉素G有水溶液、混悬剂和油剂，后两种制剂的血药浓度均很低，不适用于急性或重症感染，仅用于轻症病人或预防感染。天然青霉素抗菌作用1.在细菌繁殖期有高度抗菌活性，有明显PAE效应。①大多数G+球菌，如A组溶血链球菌，肺炎链球菌，敏感金黄色葡萄球菌等；②G+杆菌，如白喉棒状杆菌等；③G-球菌，如脑膜炎奈瑟菌等；④少数G-杆菌，如百日咳鲍特菌等；⑤螺旋体、放线杆菌，如梅毒螺旋体等。2.对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。3.金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等极易产生耐药性。青霉素与其他药物相互作用青霉素与抑菌药四环素，氯霉素和大环内酯类药物合用有拮抗作用，因为青霉素为繁殖期杀菌药，抑菌药阻碍细菌繁殖，使青霉素不能充分发挥，应避免此类药物联合应用？天然青霉素临床应用1.为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药。如溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎，由于病灶部位形成赘生物，药物难透入，常需特大剂量静滴才能有效；淋球奈瑟菌所致的生殖道淋病；敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、败血症等；脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎；2.可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。3.还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗，但因青霉素G对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。一、天然青霉素不良反应1.局部刺激如疼痛，红肿，硬结，使用青霉素钾盐重，钠盐轻.2.变态反应为最常见最严重不良反应，发生率5%-10%，常见的变态反应表现为药物热，皮疹，荨麻疹，血管神经性水肿，哮喘等。严重的过敏性休克发生率约为万分之一左右。原理：青霉素不稳定分解为青霉噻唑酸和青霉烯酸，青霉噻唑酸可聚合为青霉噻唑酸聚合物，与多肽或蛋白质结合成青霉噻唑酸蛋白，为一种速发的过敏原，为产生过敏的主要原因。主要防治措施：1）仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用；2）初次使用、用药间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；3）注射液需临用现配；4）一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5～1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效。青霉素不良反应3.赫氏反应（Herxheimerreaction）治疗梅毒和钩端螺旋体病时可能发生赫氏反应，主要表现为寒战，发热，头痛，心动过速等，可能与杀灭大量螺旋体后释放的非内毒素致热源有关半合成青霉素分类1.口服耐酸青霉素2.耐酶青霉素3.广谱青霉素4.抗铜绿假单胞菌青霉素5.抗革兰阴性杆菌青霉素一.口服耐酸青霉素类1.药物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。2.特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱≈PG，较PG弱。3.临床应用：格兰阳性球菌引起的轻度感染。二.耐酶青霉素类1.药物：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林，甲氧西林。2.特点：耐酸、耐酶、抗菌谱≈PG。双氯西林对耐药金黄色葡萄球菌感染作用最好，氟氯西林和氯唑西林次之，苯唑西林较差。3.临床应用：主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染，如败血症，心内膜炎，肝脓肿等。1.药物：氨苄西林（ampicillin)，阿莫西林，匹氨西林2.特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱广(G+菌，G-菌)有效，G+菌作用小于PG。对产酶的金黄色葡萄球菌无效，对铜绿假单胞菌无效。3.氨苄西林为肠球菌感染的常选药物。阿莫西林对肺炎链球菌，嗜血流感菌等作用强，对幽门螺旋杆菌作用也较强，用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。匹氨西林为氨苄西林双酯化合物，在体内水解为氨苄西林，不受食物影响。三.广谱青霉素类四.抗铜绿假单胞菌青霉素1.药物：羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、哌拉西林、美洛西林。2.特点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对铜绿假单胞菌，变形杆菌抗菌活性强，G-菌作用强。3.替卡西林主要用于铜绿假单胞菌感染治疗，对呼吸道，泌尿道感染也佳，可与庆大霉素联合用药。美洛西林对耐羧苄西林和庆大霉素的铜绿假单胞菌有良好的抗菌作用，临床用于治疗铜绿假单胞菌，大肠埃希菌及其他肠科细菌的感染。哌拉西林具有低毒，抗菌谱广和抗菌作用强的优点，为治疗革兰阴性菌感染的重要药物，但对β-内酰胺酶不稳定，通常与他唑巴坦配伍，也易于氨基糖苷类抗生素联合应用。五.主要作用于G-菌的青霉素类1.药物：美西林、匹美西林、替莫西林。2.特点：为窄谱抗生素，主要作用于G-菌，尤对肠杆菌科细菌较强活性氨苄等；对β-内酰胺酶稳定；对G+菌作用差，铜绿假单胞菌，不动杆菌属不敏感。3.美西林主要用于大肠埃希菌和某些敏感菌所致尿路感染和伤寒治疗，匹美西林为美西林双酯化合物可与食物同服，替莫西林对产酶或耐庆大霉素的某些肠杆菌有较强抗菌活性。碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素(Carbopenems)是一类抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β一内酰胺类抗生素，因其具有对β一内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。碳青霉烯类抗生素对细菌的靶体蛋白、青霉素结合蛋白有良好的选择性。而且和其他β一内酰胺类抗生素之间几乎无交叉耐药性。碳青霉烯类抗生素已首选于治疗多重耐药菌所致院内感染，构筑了抗β一内酰胺酶的最后一道屏障碳青霉烯类抗菌药物分类1.具有抗非发酵菌：亚胺培南/西司他丁（西司他丁具有抑制亚胺培南在肾内被水解作用）、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆（倍他米隆具有减少帕尼培南在肾内蓄积中毒作用），比阿培南和多立培南。2.不具有抗非发酵菌：厄他培南。非发酵菌：不发酵葡萄糖的革兰阴性杆菌称为非发酵菌，主要包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属、产碱杆菌、伯克霍尔德菌、黄杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等两类抗菌药物的对比亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南等对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数β-内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。厄他培南与其他碳青霉烯类抗菌药物有两个重要差异：血半衰期较长，可一天一次给药；对铜绿假单胞菌、不动杆菌属等非发酵菌抗菌作用差。近年来非发酵菌尤其是不动杆菌属细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药率迅速上升，肠杆菌科细菌中亦出现部分碳青霉烯类耐药，严重威胁碳青霉烯类抗菌药物的临床疗效，必须合理应用这类抗菌药物，加强对耐药菌传播的防控。【适应证】1.多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染，包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、柠檬酸菌属、粘质沙雷菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等细菌所致血流感染、下呼吸道感染、肾盂肾炎和复杂性尿路感染、腹腔感染、盆腔感染等；用于铜绿假单胞菌所致感染时，需注意在疗程中某些菌株可出现耐药。厄他培南尚被批准用于社区获得性肺炎的治疗。2.脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者。3.病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的经验治疗。4.美罗培南、帕尼培南/倍他米隆则除上述适应证外，尚可用于年龄在3个月以上的细菌性脑膜炎患者。【注意事项】1.禁用于对本类药物及其配伍成分过敏的患者。2.本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。3.本类药物所致的严重中枢神经系统反应多发生在原本患有癫痫等中枢神经系统疾病患者及肾功能减退患者未减量用药者，因此在上述基础疾病患者应慎用本类药物。中枢神经系统感染患者不宜应用亚胺培南/西司他丁，有指征可应用美罗培南或帕尼培南/倍他米隆时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应。4.肾功能不全者及老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。5.碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸或双丙戊酸联合应用，可能导致后两者血药浓度低于治疗浓度，增加癫痫发作风险，因此不推荐本品与丙戊酸或双丙戊酸联合应用。碳青霉烯类药物的个性与共性——作用机制碳青霉烯类药物给药方法体外抗菌活性比较碳青霉烯类药物抗菌活性比较用药方法比较药动学及不良反应比较碳青霉烯在ICU感染的治疗地位虽然碳青霉烯用量明显增加，耐药率仍保持在低水平美罗培南和亚胺培南/西司他丁对革兰阳性菌和革兰阴性菌，包括厌氧菌都有广谱的抗菌活性美罗培南和亚胺培南/西司他丁对产β-内酰胺酶的细菌，包括产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和高产AmpC酶细菌都有高活性由于抗菌谱窄，厄他培南不适合ICU感染Colardynetal.ActaClinicaBelgica2005;2:60–62;Kollef.RespirCare2004;49:1530–1541治疗ICU感染，不同碳青霉烯有无差别?对于革兰阴性菌，美罗培南比亚胺培南/西司他丁活性高对于葡萄球菌和肠球菌，亚胺培南/西司他丁比美罗培南活性略高由于耐受性好（包括低CNS毒性），美罗培南剂量可以增加到6g/天恶心和呕吐的副作用，美罗培南比亚胺培南/西司他丁少Colardynetal.ActaClinicaBelgica2005;2:60–62;Kollef.RespirCare2004;49:1530–1541碳青霉烯的适应征?1.经验治疗迟发性院内获得性肺炎怀疑产ESBL和产AmpCβ-内酰胺酶细菌感染近期住院史，住养老院，近期接受过抗生素治疗者有多药耐药菌感染的高危因素2.二线治疗头孢菌素、氨基糖苷和喹诺酮类抗生素起始治疗失败Kollefetal.RespirCare2004;49:1530–1541谢谢大家