非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是指除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪性肝病以及由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化。胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。随着肥胖和糖尿病的发病率增加，NAFLD现已成为我国常见的慢性肝病之一。【病因和发病机制】肥胖、2型糖尿病、高脂血症等单独或共同成为NAFLD的易感因素。肝脏是机体脂质代谢的中心器官，肝内脂肪主要来源于食物和外周脂肪组织。肝细胞内脂质特别是甘油三酯沉积是形成NAFLD的一个先决条件。导致脂质沉积的代谢异常机制并没有完全明确，可能与下列几个环节有关：①脂质摄人异常：高脂饮食、高脂血症以及外周脂肪组织动员增多，促使游离脂肪酸（FFA）输送人肝脏增多；②线粒体功能障碍，FFA在肝细胞线粒体内氧化磷酸化和β氧化减少，转化为甘油三酯增多；③肝细胞合成FFA和甘油三酯增多；④极低密度脂蛋白（VLDL）合成不足或分泌减少，导致甘油三酯运出肝细胞减少。上述因素造成肝脏脂质代谢的合成、降解和分泌失衡，导致脂质在肝细胞内异常沉积。NAFLD形成的病理生理改变，目前提出“两次打击”学说：第一次打击主要是胰岛素抵抗，引起良性的肝细胞内脂质沉积；第二次打击主要是氧应激和脂质过氧化，是疾病进展的关键。氧应激状态是指活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）及其代谢产物的产生超过对其防御或去毒能力，即促氧化物和抗氧化物之间的动态平衡失调。各种不同病因引起氧游离基或ROS形成增多以及脂肪酸氧化障碍，导致肝细胞脂肪沉积。持久大量的ROS产生引起脂质过氧化反应，形成脂质过氧化产物（1ipidperoxide，LPO），导致脂肪性肝病发生炎症、坏死和纤维化。非酒精性脂肪性肝病的发病与代谢综合征密切相关，有人认为本病是代谢综合征的一种表现。代谢综合征是指伴有胰岛素抵抗的一组疾病（肥胖、高血糖、高血脂、高血压、高胰岛素血症等）的聚集。NAFLD多伴有中心性肥胖、2型糖尿病以及脂质代谢紊乱等。因此，胰岛素抵抗被认为是导致肝脏脂质过度沉积的原发病因。【病理】NAFLD的病理改变以大泡性或以大泡性为主的肝细胞脂肪变性为特征。根据肝内脂肪变、炎症和纤维化的程度，将NAFLD分为单纯性脂肪性肝病、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。单纯性脂肪性肝病：肝小叶内＞30％的肝细胞发生脂肪变，以大泡性脂肪变性为主，根据脂肪变性在肝脏累及的范围可将脂肪性肝病分为轻、中、重三型。肝细胞无炎症、坏死。脂肪性肝炎：腺泡3带出现气球样肝细胞，腺泡点灶状坏死，门管区炎症伴（或）门管区周围炎症。腺泡3带出现窦周/细胞周纤维化，可扩展到门管区及周围，出现局灶性或广泛的桥接纤维化。脂肪性肝硬化肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。脂肪性肝硬化发生后肝细胞内脂肪变性可减轻甚至完全消退。【临床表现】NAFLD起病隐匿，发病缓慢，常无症状。少数患者可有乏力、右上腹轻度不适、肝区隐痛或上腹胀痛等非特异症状。严重脂肪性肝炎可出现黄疸、食欲不振、恶心、呕吐等症状。常规体检部分患者可发现肝脏肿大。发展至肝硬化失代偿期则其临床表现与其他原因所致肝硬化相似。【实验室及其他检查】（一）血清学检查血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶水平正常或轻、中度升高（小于5倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高为主。（二）影像学检查B型超声检查是诊断脂肪性肝病重要而实用的手段，其诊断脂肪性肝病的准确率高达70％～80％左右。CT平扫肝脏密度普遍降低，肝/脾CT平扫密度比值≤1可明确脂肪性肝病的诊断，根据肝/脾CT密度比值可判断脂肪性肝病的程度。（三）病理学检查肝穿刺活组织检查仍然是确诊NAFLD的主要方法，对鉴别局灶性脂肪性肝病与肝肿瘤、某些少见疾病如血色病、胆固醇酯贮积病和糖原贮积病等有重要意义，也是判断预后的最敏感和特异的方法。【诊断和鉴别诊断】对疑有NAFLD的患者，结合临床表现、实验室检查、影像学检查，排除过量饮酒以及病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、Wilson病、糖原贮积病、自身免疫性肝病等可导致脂肪性肝病的特定疾病，即可诊断。临床诊断标准为：凡具备下列第1～5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD。①无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周＜140g，女性每周＜70g。②除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪性肝病的特定疾病。③除原发疾病的临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。④可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂代谢紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。⑤血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主。⑥肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪性肝病的影像学诊断标准。⑦肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。【治疗】（一）针对危险因素的治疗如能控制引起NAFLD的病因，单纯性脂肪性肝病和脂肪性肝炎可以逆转乃至完全恢复，是治疗NAFLD的最重要措施。减肥和运动可改善胰岛素抵抗，是治疗肥胖相关NAFLD的最佳措施。实施热卡及脂肪（特别是饱和脂肪酸）摄入限制，使体重逐步下降（每周减轻1kg左右），但注意过快体重下降可能会加重肝损害，应在减肥过程中监测体重及肝功能。运动锻炼要足量、要坚持。对高脂血症者饮食限制及结构调整是主要措施。降脂药的使用应慎重，因降血脂药会驱使血脂更集中在肝脏进行代谢，常会导致肝细胞的进一步损害。一般认为降脂药只用于血脂升高明显者，用药过程中应密切监测肝功能情况。对糖尿病患者应积极控制血糖。（二）药物治疗目前临床用于治疗NAFLD的药物，疗效不肯定。多烯磷脂酰胆碱、S-腺苷甲硫氨酸等因不良反应少，可试用。维生素E具抗氧化作用，可减轻氧化应激反应，有建议可常规用于脂肪性肝炎治疗。【预后】单纯性脂肪性肝病如积极治疗，可完全恢复。脂肪性肝炎如能及早发现、积极治疗多可恢复。近年国外几个对脂肪性肝炎的前瞻性研究显示，部分脂肪性肝炎可发展为肝硬化，因此认为脂肪性肝炎是仅次于酒精和病毒性肝炎导致肝硬化的第三大病因。我国尚无前瞻性的研究报道。早期发现、积极治疗单纯性脂肪性肝病和脂肪性肝炎是预防脂肪性肝硬化的根本措施，一旦发展为肝硬化则其预后与病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化相似。