预注H1受体阻滞剂富马酸氯马斯汀注射液对减轻鱼精蛋白心血管副作用的研究

预注H1受体阻滞剂富马酸氯马斯汀注射液对减轻鱼精蛋白心血管副作用的研究【摘要】目的：探讨预防注射H1受体阻滞剂富马酸氯马斯汀对减轻心脏手术后静推鱼精蛋白而引起的血流动力学、呼吸道阻力、血浆组胺浓度及补体C3、C4浓度的变化。方法：44例冠状动脉搭桥患者随机分为安慰剂组（Ⅰ组）和富马酸氯马斯汀注射液组（Ⅱ组）。Ⅰ组Ⅱ组分别于鱼精蛋白中和肝素前20min，肌注生理盐水2ml、富马酸氯马斯汀注射液2ml（2mg）。记录两组应用鱼精蛋白前后的血流动力学指标、呼吸道阻力变化并测量两组血浆组胺浓度及补体C3、C4浓度的变化。结果：富马酸氯马斯汀注射液组（Ⅱ组）血流动力学指标变化明显小于安慰剂组（Ⅰ组），两组之间差异显著(P0.05)。与Ⅰ组比较，Ⅱ组应用鱼精蛋白后血浆组胺浓度及补体C3、C4浓度均未明显升高，两组之间差异显著(P0.05)。结论：预防性使用H1受体阻滞剂富马酸氯马斯汀注射液能有效地减轻鱼精蛋白对心血管系统的副作用。【关键词】富马酸氯马斯汀注射液，血流动力学，补体C3、C4，血浆组胺浓度鱼精蛋白中和肝素是心脏外科手术的一项标准治疗程序。药用鱼精蛋白是一种强碱，是鱼类新鲜成熟精子中提取的一种低分子量碱性蛋白质的硫酸盐，能与强酸性的肝素钠或肝素钙结合，形成稳定的盐，从而使肝素失去抗凝作用。鱼精蛋白作为一种异种蛋白，常引起心输出量减少、动脉血压下降、肺血管收缩、肺动脉高压等心血管系统的副作用[1-4]。鱼精蛋白毒性反应的机制可能与以下一些因素有关:（1）血游离鱼精蛋白对心脏的直接作用。鱼精蛋白可直接抑制心肌收缩,降低心肌细胞β-肾上腺素能神经元的敏感性,并可间接抑制窦房结功能[5]；（2）鱼精蛋白引起的过敏反应,可激活补体并刺激机体产生血管活性物质,如组胺、NO和血栓素等,导致严重心血管反应[6]；（3）鱼精蛋白可使血小板在肺内聚集,引起肺毛细血管血栓栓塞、肺血管收缩及阻力增高[7]。本研究将首次在国内观察组胺H1受体拮抗剂富马酸氯马斯汀注射液对心脏手术后静推鱼精蛋白时循环功能和气道压力等方面改变的稳定作用，以期找到鱼精蛋白中和肝素时抑制组胺释放的有效措施。一、资料与方法(一)病例选择1.一般资料：选择2015年4月-2015年6月期间于山东大学齐鲁医院择期行冠状动脉搭桥手术的患者44例，随机均分为安慰剂组（Ⅰ组）和富马酸氯马斯汀注射液组（Ⅱ组）。2.纳入标准：心功能Ⅱ-Ⅳ级(NYHA)，麻醉分级Ⅱ-Ⅳ级(ASA)的接受非体外循环冠状动脉搭桥的患者；无神经肌肉疾患及水电解质紊乱的成年择期全麻手术患者。3.排除标准：（1）既往临床有食物药物过敏史；（2）术前有肝、肾等重要脏器功能不全患者；（3）一周内施行过全身麻醉患者；（4）术前使用过免疫抑制剂或患有自身免疫缺陷的患者(二)麻醉和研究方法1.麻醉方法：患者入手术室后，在局部麻醉下行桡动脉穿刺置管，接监护仪，连续监测动脉收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)、心率(HR)、右颈内静脉穿刺置管测中心静脉压(CVP)。均以咪达唑仑0.1mg/kg、依托咪酯0.2mg/kg、舒芬太尼1.0ug/kg、罗库溴铵1.0mg/kg诱导麻醉。完成气管插管后接麻醉机行机械通气，潮气量设定8-9ml/kg，呼吸频率12-14次/分。手术中每隔一个小时间断追加咪达唑仑，舒芬太尼，罗库溴铵，辅以吸入七氟醚维持麻醉平稳。动脉搭桥之前体内肝素化1mg/kg，搭桥结束后，循环功能稳定时，经中心静脉按照1:1.5-2.0(肝素:鱼精蛋白)比例，于1分钟内注射鱼精蛋白中和体内肝素。安慰剂组（Ⅰ组）和富马酸氯马斯汀注射液组（Ⅱ组）注射鱼精蛋白前20min分别肌注生理盐水2ml、富马酸氯马斯汀注射液2ml（2mg）。2、观察指标：分别于静推鱼精蛋白前10s（T0）、静推鱼精蛋白后2min（T1）、5min（T2）、10min（T3）、20min(T4)、30min（T5）记录患者的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）、心率（HR）、中心静脉压(CVP)、呼吸道压力的变化。并在相应的观测时间点取动脉血，并及时离心(4℃，3500r／min)15min，取血浆于中心实验室-80℃保存。采用ELISA试剂盒(深圳市赛尔生物技术有限公司，Sigma公司美国)测定各时间点血浆样本中组胺及C3、C4的浓度。在推注鱼精蛋白过程中，特别注意观察记录推注鱼精蛋白的速度、血压心率波动情况、推注停顿次数、血管活性药物使用情况等。3、术后随访并在CCU期间的循环稳定情况、拔管时间、在CCU停留时间以及住院时间等。(三)统计学处理应用SPSS17.0软件进行统计学分析。计量资料用均数土标准差（x±s）表示，计数资料用比例表示。计量资料比较采用配对t检验，两组间计量资料比较采用独立样本t检验，两组间计数资料比较采用卡方检验，检验水平(a)为0.05。二、结果(一)两组患者的年龄、体重、ASA分级、肝素、鱼精蛋白用量及潮气量均无统计学差异（P0.05），结果见表1。表1两组病人一般资料、阿曲库铵用量及潮气量(n=22)组别年龄（y）体重（kg）ASA分级(Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ)肝素（mg）鱼精蛋白（mg）潮气量(ml)Ⅰ组Ⅱ组62.6±9.764.1±10.269.9±12.771.7±11.91/14/72/15/570.4±8.872.6±9.3116.6±9.8123.3±10.0422.6±30.3448.4±34.1(二)两组病人心率、血压变化：与T0时点比较，Ⅰ组于T1时点(静推鱼精蛋白1min后)HR明显增快（P0.05），此后逐渐回降，并于T3时点大致恢复到稍高于T0水平；Ⅱ组HR于T0~T6时点无明显变化。与T0时点比较，Ⅰ组病人SBP、DBP、CVP于T1时点(静推鱼精蛋白1min后)下降明显（P0.05），此后逐渐回升，并于T4时点大致恢复到T0水平。Ⅱ组于T0~T6时点的SBP、DBP、CVP水平与T0时点比较无明显变化。组间比较，于T1时点，Ⅰ组HR明显快于Ⅱ组，SBP、DBP、CVP水平明显低于Ⅱ组（P0.05）。结果见表2、图1、图2和图3。表2两组患者用鱼精蛋白前后心率、血压、中心静脉压情况比较（x±s，n=22）注：组内与T0时点比较，*p0.05，**p0.01；与Ⅰ组同时点比较，#p0.05，##p0.01。图1两组患者不同时点HR比较（x±s，n=22）图2两组患者不同时间点SBP、DBP比较（x±s，n=22）指标组别T0T1T2T3T4T5HR(bpm)Ⅰ组Ⅱ组63.0±11.764.5±10.868.5±11.4*63.3±9.7#67.5±11.064.3+10.666.6±10.265.0+11.066.4±10.765.4+11.365.9±10.364.7±10.6SBP(mmHg)Ⅰ组Ⅱ组127.0±12.1124.3±12.7104.4±11.5**123.4±12.9##110.4±12.1*125.3±13.1#116.3±13.7126.5±12.2128.6±11.6127.3±10.9130.2±12.7133.6±11.4DBP(mmHg)Ⅰ组Ⅱ组77.4±11.974.9±12.764.6±13.0**75.2±10.4##68.6±10.6*76.8±13.1#73.2±11.077.9±11.977.6±10.776.4±10.780.7±10.279.1±11.1CVP(mmHg)Ⅰ组Ⅱ组6.7±2.36.2±2.04.8±1.9*5.7±2.2#5.4±2.36.4±2.06.0±2.26.8±1.96.7±2.06.9±1.77.0±2.26.8±2.0图3两组患者不同时间点CVP比较（x±s，n=22）(三)两组患者用鱼精蛋白前后血浆组胺浓度变化：与T0时点比较，Ⅰ组患者血浆组胺浓度于T1时点(静推鱼精蛋白2min后)明显升高（P0.01），此后逐渐回降，并于T4时点大致恢复到稍高于T0水平；与T0时点比较，Ⅰ组患者血浆C3、C4浓度于T1时点(静推鱼精蛋白2min后)缓慢升高（P0.05），于T4时点升至最高水平。Ⅱ组患者血浆组胺、C3、C4浓度于T0~T5时点与T0时点比较无明显变化。组间比较，受静推鱼精蛋白的影响，Ⅰ组患者血浆组胺浓度在T1-T3时段，血浆C3、C4浓度在T2-T5时段内均明显高于于Ⅱ组，（P0.05）。结果见表3、图4、图5和图6。表3两组患者用鱼精蛋白前后血浆组胺、C3、C4浓度比较指标组别T0T1T2T3T4T5HIS(ng/ml)Ⅰ组Ⅱ组2.45±0.612.51±0.704.69±0.81**2.27±0.62##4.37±0.83*2.54±0.61#3.55±0.78*2.48±0.66#2.92±0.642.39±0.612.79±0.692.56±0.74C3(ug/ml)Ⅰ组Ⅱ组142.21±26.84145.40±22.65164.29±36.98135.53±26.81182.46±37.54*140.01±27.39#191.54±39.93**136.76±30.59##197.31±35.82**138.15±27.73##185.62±29.83*135.47±26.59#C4(ug/ml)Ⅰ组Ⅱ组23.70±3.7424.38±5.9226.55±3.8824.01±5.5628.74±4.64*24.65±6.21#30.11±6.13**23.78±6.35##30.52±5.88**24.92±5.64##28.71±62.19*23.12±5.96#注：组内与T0时点比较，*p0.05，**p0.01；与Ⅰ组同时点比较，#p0.05，##p0.01。图4两组患者不同时间点血浆组胺浓度比较（x±s，n=22）图5两组患者不同时间点血浆C3浓度比较（x±s，n=22）图6两组患者不同时间点血浆C4浓度比较（x±s，n=22）(四)两组患者各时段的气道压力比较无统计学差异（P0.05），结果见表3。Ⅰ组患者于T1与T2时点气道压力稍有增加，但与Ⅱ组气道压力比较没有统计学差异。表3两组患者用鱼精蛋白前后气道压力情况比较（x±s，n=22）(四)两组病人术后苏醒过程比较：术后两组病人的苏醒时间、清醒程度、拔除气管插管时间、在CCU停留时间以及住院时间等均无明显差异。三、讨论心内直视下冠状动脉搭桥手术后，鱼精蛋白中和肝素所引起的血流动力学的变化可能引起心、脑血管疾病患者术后出现严重的并发症[8]。研究表明鱼精蛋白经主动脉途径给药绕开了肺循环，可减轻鱼精蛋白诱发的不良反应，尤其对心功能差、手术时间长及肺动脉高压严重的患者具有很大的临床意义[9]。但冠脉搭桥手术多在心脏不停跳的情况下进行，无法像体外循环心脏手术那样通过主动脉插管经主动脉给药，而直接主动脉穿刺给药难以止血，且可能诱发夹层动脉瘤形成。因此，探索心内直视下冠状动脉搭桥术后减轻鱼精蛋白引起的副作用的措施成为临床上亟待解决的问题。本研究旨在观察预注H1受体阻滞剂富马酸氯马斯汀注射液对预防鱼精蛋白引起的心血管副作用的效果。研究结果表明安慰剂组（Ⅰ组）在应用鱼精蛋白2min后SBP、DBP均有显著下降(P〈0.01)，而预防用富马酸氯马斯汀注射液组（Ⅱ组）血流动力学各指标变化不明显，且两组之间均值差异显著。有关发病机制目前不清楚，有学者报道与鱼精蛋白中和肝素引起血管活性物质释放有关，尤其是非免疫性组胺的释放是鱼精蛋白致心血管副作用的主要原因。组胺是引起过敏反应的主要化学介质，通过细胞膜上H1、H2受体改变细胞内cAMP浓度而发生各种生物学效应。在人的心脏和血管中存在大量的组胺受体，组胺作用于心脏可以引起心性变态反应，导致心率增快，冠状动脉收缩；作用于血管中的受体可引起毛细血管扩张，外周血管阻力降低，动脉血压下降。本实验也发现鱼精蛋白中和肝素发生心血管副作用的同时，血中组胺浓度升高。Casthly[10]曾推测鱼精蛋白通过激活补体引起非免疫性组胺释放，造成血流动力学的变化。Kirkin[