针对高风险产品理解并应用QRM--徐影

QualityRiskManagement质量风险管理UnderstandingandapplyingQRMto“highrisk”products针对高风险产品理解并应用QRM深圳九新药业有限公司徐影目的•根据ICHQ9，理解基于风险的科学方法来管理“高风险”产品的生产•学习如何将质量风险管理用于决策•理解QRM如何应用及适用范围2华润医药集团有限公司风险管理概念的介绍华润医药集团有限公司风险管理：一个组织对风险的指挥和控制的一系列协调活动(ISO3100:2009)•风险管理应用于各个领域•保险：风险管理对保险业是非常重要的，保险公司考虑每一个可获得的可计量因素从而开发高或低风险特征的保险，风险的水平决定了保险的费用。保险公司对保险人及保险对象会收集大量的信息•项目：每个项目都有风险，项目经理试图排序风险以便对风险进行管理。风险包括项目延迟，预算超支，项目不能达到标准。要想确定风险的排序及降低风险，必须要了解风险的起因。5–安全:风险管理是管理层评估风险、确定控制方法并采取降低风险措施的过程。它是防止工作中人身伤亡和疾病发生的基础。所有的工作场所都需要实施风险分析，用于确定风险源、应采取的措施、及责任方。6术语•风险评估是识别危害源，评估风险级别，及优化控制危害和降低风险方法的过程•风险管理指对系统运用的质量管理政策、程序和方法进行风险评价、控制、沟通和回顾7TERMINOLOGY术语•危害源：潜在产生危害的情形•危害事件：可能产生危害的情景•原因：可能发生危害事件的理由。实际上这些原因可能是因果链上的其他危害源•可测定性：对可能引起危害情形的测定能力。•频次（可能性）：危害事件发生的概率•后果（严重性）：危害事件发生的可能影响•风险是对实现目标影响的不确定性。风险等级是危害事件发生的频次（可能性）和后果的组合•保障措施（缓和或降低风险的措施）指防止或缓和危害事件的措施TERMINOLOGY术语华润医药集团有限公司华润医药集团有限公司Risk风险•可能性x严重性（x可测定性）=风险•PxS中，如果某个因素是常量，风险即取决于另外一个因素。例如，在各种情况下严重性相同，那么可能性就是唯一需要考虑的因素•举例来说，如果无菌产品受到污染，则必然是灾难性事件。因此这种情况下污染的严重性是相同的。如果可能性低，风险即低。反之亦然。•某些情况下很难判断可能性P，这时就假设可能性恒定，那么严重性是我们唯一需要考虑的因素•例如，对于新供应商是否会犯错很难判定，这种情况下，犯错的后果（严重性）即等同于风险。如果严重性低，风险即低。反之亦然。•理想情况下我们可以根据数据来做决定，比如，某个泵不合格的可能性最好是根据同型号泵使用的历史数据来判断。Risk风险•后果（严重性）最好也能通过客观的测量，例如，汽车以60km/hr的冲击力比30km/hr冲击力大，后果要严重得多•但事实上，质量风险评估中很少会出现理想情况。•严重性也可能是变量。例如火灾可能会有轻微或致命的影响，处方错误带来的影响可能轻微也可能是致命的。•通常此类情况下，我们会假设最差情况华润医药集团有限公司在制药领域对风险的理解–危害–对健康的损害，包括由于产品质量或可获得性下降引起的损害质量风险管理QRM•可能怎样伤害到病人？•错误的药品•处方错误•交叉污染•微生物污染•信息错误•药品变质危害源药物变质•储存•设计不良•劣质的构造•维护不足•控制•监控不当•缺乏/无环境控制•操作•混淆-储存位置错误原因•可能性有多大:–发错药•生产的配方错误•交叉污染…………..•影响（危害）有多大:–发错药•生产的配方错误•交叉污染……………错误的药品•可能性有多大:–贴错标•从供应商收货错误•。。。。。。。。风险管理的作用•我们为什么要花时间理解风险？因为我们没有足够的财力、时间和资源去做每件事任何情况都做每件事也没有必要风险管理的作用•区分优先顺序，首先找出高风险部分•决定降低风险应采取的行动•决定是否可以接受风险•说明采取的行动是否充分•衡量风险降低的行动是否有效21Prioritize•区分优先顺序，首先找出高风险部分•计划用自动连续监控系统代替目前的人工温湿度监控系统。需要优先考虑的位置是那些？•决定降低风险应采取的风险控制手段•在多品种的厂房中生产某个高效能产品。你应该找出防止交叉污染的最有效方法AcceptableRisk•决定风险是否可以接受•纯化水系统中超出了行动限，你应该确定对相关批次产品的风险是否可接受•为某项行为或缺乏行为解释理由•你希望降低D级区的微生物监控频次。可以说明理由吗？PrinciplesofQualityRiskManagement质量风险管理的原则永远记住质量风险管理的基本原则质量风险的评估应基于科学性和保护患者的出发点质量风险管理程序实施的力度、形式和文件要求应与所对应的风险程度相一致25改变我们的想法-融入中国新版GMPEU和FDAGMPPharmaceuticalDevelopment(Q8)过去：数据转移/结果可变现状：知识转移/基于科学/结果恒定PharmaceuticalQualitySystems(Q10)过去：GMP检查清单将来：根据产品生命周期的质量系统QualityRiskManagement(Q9)过去：不管定义多差，应用现状：有机会使用系统性的工艺考虑Q927华润医药集团有限公司28工艺理解资料递交，当局监管批准后变更风险GMP当局监管公司质量系统资料递交，当局监管GMP当局监管公司质量系统批准后变更到持续改进风险资料递交GMP公司质量系统持续改进风险Q8&Q9AddQ10期望的状态•根据科学知识管理对患者的风险:产品，工具和厂房–质量系统的耐用性–评估&缓解风险的相关控制•采取对患者风险相当的监管：–市场许可应用–批准后的变更审核–检查29QualityRiskManagementProcess质量风险管理过程风险管理过程根据良好定义的步骤，按顺序操作，能通过对风险的更深入理解从而做出更好的决策31风险管理过程•风险识别（识别潜在问题）•风险定量（问题发生的可能性，如发生其影响如何）•风险的反应（我应该怎样做）•风险的监控（我如何监控风险才能确保可能性不变化）32风险管理步骤3334RiskManagementProcess风险管理步骤发起•定义质量管理的问题和疑问•组织背景信息并对危害源、危害和健康相关数据做评估•定义决策者怎样使用评估信息和结论35定义问题•存储区温度监控的频次应是怎样？•仓库•中间体储存•稳定性箱•培养箱•冰箱•冷柜36华润医药集团有限公司37•定义必要的资源，有相关专业人员组成的团队，并且要明确负责人•问对正确的风险评估问题•清晰列出风险评估的假设•评估相关数据的质量和充分性•明确风险评估的假设和可交付成果INITIATE发起华润医药集团有限公司38•存放的什么物品？•存放时间？•温度？•设备的可靠性？ASKTHERIGHTQUESTIONS问对问题风险识别•识别危害源•什么可能出错？•出错的可能性?•出错的后果（严重性）？39什么可能出错•设备可能超出设定温度，导致储存条件不符合规定参数•定性或定量分析事件发生的可能性与危害严重性之间的联系40RiskAnalysisProbabilitySeverity常温库42冷库24稳定性箱14一般实验室用冰箱21中间体储存32实验室对照品2441风险评价•将已识别和分析的风险与风险标准相比较•风险可以给出分数或定性（高，中，低）42RiskRanking风险分级Medium中等Critical关键Low低High高43214321SeverityProbabilItyAmbientWarehouseStabilityChambers43风险控制•风险需要降低还是可以接受？•风险是否高于接受限？•降低或消除风险有什么措施？•怎样恰当的平衡利益、风险和资源？•控制已知风险是否会导致引发新的风险？44风险控制•风险越高，需要检测频次越高，例如：•低风险：人工每天一次读数•中风险：人工每天两次读数•高：连续监控•关键风险：连续监控，非工作时间有报警45风险监控•所有风险管理过程都是动态/反复的。应用质量风险管理应从每次决策循环得到的新知识中受益，并用于加强未来的决策能力从而持续改进46什么时候需要QRM•当我们需要作出会影响患者的决定，没有明确的答案，也没有法规规定时对患者影响•对患者健康影响的可能性小：•非洁净设施的操作•办公区域的空气质量•向环境中乱倒废物•财务人员的培训•食堂伙食质量•生产设备缺乏安全保护•保安人员的规程答案是否已明确•需要对新SOP进行培训•由于人员差错造成偏差时的再培训•需要有批记录•到更高洁净区域需要更衣室是否有法规要求•青霉素和非青霉素厂房分开•无菌生产的洁净度要求•对起始物料和产品留样的要求是否影响患者健康？是否有明确的解决措施？法规是否有明确要求？YESNONOYESYESNO质量风险管理不适用UseQRMUseofQRM质量风险管理应用•基于EUGMP和FDA质量系统，以下方面可以/必须应用质量风险管理方法：•确定洁净房间和洁净空气设施的监控位置•对C级和D级区域的监控力度•设定生产的标准和工艺参数•评估变更的影响•确定偏差调查和纠正措施的程度•评估工艺的薄弱或高风险区•确定趋势分析的频次CaseStudy1DesignPrinciples案例一设计原则SterilePowderForInjectionfacility无菌粉针车间•简单工艺•购买无菌原料药无菌分装•风险是污染ProductContamination产品污染•产品污染是无菌生产中最大的风险•有4种产品暴露模式可能导致污染•机械转移•空气传播•清洁消毒和灭菌•混淆MechanicalTransfer机械转移•物料转移的情形•从人到产品•从设施到产品表面•通过物料（包装，容器，密封件）•通过工具（取样工具，工程工具）•通过“清洁”•通过媒介（人或物）从一个表面传至另一表面AirborneTransfer空气传播•通过空气路径的污染•从非洁净区到洁净区•通过不合格的高效过滤器•通过不正确的压差•通过不正确的气流•通过开放工艺•通过不良设计–例如非洁净和洁净路线交叉Cleaning,Disinfectionandsterilization清洁消毒和灭菌•由于不充分的清洁消毒或灭菌造成的污染•清洁不到位会影响消毒剂作用•消毒剂无效•设备/设施设计难于清洁/消毒/灭菌•清洁/消毒/灭菌后再污染•清洁/消毒/灭菌的规程不到位Mix-Up混淆•如果是由于混淆造成污染•使用了超过批准存放时间的物品•该用无菌物品而错用了非无菌物品•规程不清晰导致产品暴露机械转移•设计防止机械的转移–考虑人员活动–进出洁净区，在洁净区内–考虑物料流动–西林瓶，胶塞，API,工具，清洁设备，设备部件–考虑操作–装原料，加胶塞，加西林瓶空气传播•设计防止空气传播–考虑房间等级，压差，流型–考虑层流保护的需要–考虑操作，清洗，灭菌，储存，装载，卸载，安装，分装–考虑区域之间的相互影响–更衣间，互锁，传递窗Cleaning,Disinfectionandsterilization清洁消毒灭菌•设计方便清洗，消毒和灭菌–考虑表面抛光，材质，可接触–考虑设备设施的清洗/消毒/灭菌–考虑清洗灭菌设备的设计–湿热灭菌柜，胶塞清洗机，洗瓶机–考虑设备清洗和储存场所的设计Mix-up混淆•设计防止交叉污染–考虑洁净和非洁净分离–考虑无菌和非无菌存放–考虑不同操作分开–先考虑设计方案再考虑程序ProcessFlow工艺流程•部件–接收非洁净部件–清洗–干燥–消毒/灭菌–储存–安装ProcessFlow工艺流程•胶塞–接收–拆包–清洗–灭菌–存放–装入分装机ProcessFlow工艺流程•西林瓶–接收–拆包–清洗–灭菌–传入分装机ProcessFlow工艺流程•铝盖–接收–拆包–放入压盖机ProcessFlow工艺流程•原料药–接收–加料ProcessFlow工艺流程•生产工艺–分装–加塞–压盖–中控取样–外包装