铁代谢的基础与临床OPT.

铁代谢的基础与临床目录铁的代谢铁缺乏与相关疾病缺铁性贫血的诊断铁的重要性红细胞(RBCs)的生成骨髓血液循环铁CFU-E在高浓度的促红细胞生成素的存在下形成原红细胞•计数的细胞是网织红细胞，它占血液循环的总红细胞数的1%•红细胞能存活120天，被脾脏破坏，红细胞的生成应该等于红细胞的破坏Kalantar-Zadehetal.AdvChronicKidneyDis.2009;16:143-51.细胞成熟的时间(天)01218202225干细胞BFU-E(早期红系祖细胞)CFU-E(晚期红系祖细胞)RBCs网织红细胞原红细胞BFU-E在白介素-3和促红细胞生成素的存在下形成CFU-E促红细胞生成素铁是红细胞合成的必须因素4•铁(Fe)是合成血红蛋白的必需原料•促红细胞生成素(EPO)：主要促进晚期红系祖细胞(CFU-E)的增殖，促进红系组细胞向原红细胞分化，促进网织红细胞的成熟与释放•肾脏是产生EPO的主要部位，5%~10%的EPO由肾外组织(如肝脏)产生•叶酸和维生素B12是DNA合成过程中的重要辅酶4铁参与血红蛋白的合成5原卟啉+铁血红素+血红蛋白珠蛋白血红蛋白结构血红素分子(铁原卟啉IX)结构李蓉生.中国全科医学.2006;1579-1580•四个亚基–两个α亚基–两个β亚基•铁•亚铁血红素•结合4O2红细胞α链铁α链β链β链亚铁血红素组斜齿轮形状的多肽分子目录铁的代谢铁缺乏与相关疾病缺铁性贫血的诊断铁的重要性铁•铁元素普遍存在的氧化态是亚铁(Fe2+)和三价铁(Fe3+)•在我们周围占最大比例的铁是具有较低生物利用度的氧化Fe3+•只有Fe2+能被人体吸收7钱忠明,柯亚主编.[铁代谢与相关疾病].北京:科学技术出版社.2010;P1铁的来源陆再英,钟南山主编.[内科学].人民卫生出版社.2008.P571外源性每天从食物中摄取铁1~1.5mg铁的来源内源性衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬后，分解出的铁被利用，是人体铁的主要来源十二指肠肠细胞膜上的DMT1,二价金属离子转运蛋白1铁吸收的过程亚铁(Fe2＋)食物中的高铁(Fe3+)小肠绒毛顶端的铁还原酶Dcytb铁吸收主要部位是十二指肠和空肠上段胃酸小肠吸收进入到细胞钱忠明,柯亚主编.[铁代谢与相关疾病].北京:科学技术出版社.2010;P11铁吸收的形式•来自铁盐、铁蛋白、含铁血黄素及植物性食物中的高铁化合物等•吸收取决于铁原子的价数、可溶性及食物中鳌合剂的存在•Fe++易吸收；胃酸可增加非血红素铁的溶解度•来自血红蛋白、肌红蛋白及动物性食物的其它血红素蛋白•血红素蛋白经消化后游离出血红素分子，直接被肠粘膜细胞摄取•血红素的吸收一般不受食物成份影响，吸收率高血红素铁非血红素铁钱忠明主编.[铁代谢—基础与临床].科学出版社.2000.P45铁的转运及分布食物中的铁Fe(Ⅲ)10mg铁吸收铁转运转铁蛋白储存铁肝、脾、网状内皮细胞促红细胞生成素骨髓红细胞生成红细胞200mg促红细胞生成素肾脏1~2mg1~2mg肠铁在机体内的状态及分布吸收转运(转铁蛋白)转运铁功能铁储存铁•25%的铁(约800~1200mg)储存于肝、脾、骨髓网状内皮系统•主要以铁蛋白和含铁血黄素的形式存在•当储存于组织细胞中的铁过剩时，浓缩形成含铁血黄素•成份约占机体总铁量的75％•功能性铁以血红蛋白结合铁为主(约2500mg)•肌红蛋白及各种酶含活性铁400mg•极少部分(约4mg)以转铁蛋白结合铁的转运铁形式存在于血浆中，处于储存铁与功能铁之间李蓉生.中国全科医学.2006;1579-1580铁的排泄•铁每天主要随胃肠道上皮细胞、胆汁等排出，泌尿生殖道及皮肤、汗液、脱落细胞亦可丢失极少量的铁,总量约为1mg•育龄妇女平均每天排出的铁约为1.5~2.0mg李蓉生.中国全科医学.2006;1579-1580铁吸收的调节•小肠对铁的吸收速度有调节能力•小肠粘膜细胞的铁含量决定铁的吸收量，粘膜细胞在不依赖于体内铁储存状态的情况下，短期控制铁吸收•铁缺乏患者血红素铁的吸收显著高于正常人•铁调肽/铁调节激素(Hepicidin)是一种细胞因子诱导的抗菌蛋白，在肝脏中产生、在血液中循环、从尿中排泄•Hepicidin是一种铁平衡的中心调节器，因为它控制母体-胚胎铁转运的效率、饮食铁的吸收和网状内皮系统的铁再循环•血浆Hepcidin浓度降低，使小肠粘膜细胞中的膜铁转运蛋白数量增加，铁吸收也增加•铁和炎症性细胞因子可上调Hepcidin产生，低氧可下调Hepcidin产生钱忠明,柯亚主编.[铁代谢与相关疾病].北京:科学技术出版社.2010;P83-85影响铁吸收的因素对非血红素铁吸收的影响食物促进剂•动物组织如肉、家禽和鱼的蛋白质•抗坏血酸•其他有机酸：如柠檬酸、苹果酸•植物蛋白的某些降解产物抑制剂•植酸盐：麦麸、糙米等•多酚：是茶和咖啡的组分•钙及其他金属与矿物质胃液中的胃酸及覆盖在肠粘膜上的粘液与黏蛋白在非血红素铁的吸收中起重要作用钱忠明,柯亚主编.[铁代谢与相关疾病].北京:科学技术出版社.2010;P83-85食物的影响储存部位：肝脏、脾、肺、骨髓和巨噬细胞铁的储存贮存形式铁卟啉类非铁卟啉类血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素及酶转铁蛋白、铁蛋白、乳铁蛋白、含铁血黄素、无机铁和不稳定的储存铁或铁池在所有细胞中，如果摄取的铁超越其当时代谢的需求，铁将被暂时贮于铁蛋白中，其中，网状内皮系统的巨噬细胞和肝细胞最适于铁的贮存钱忠明主编.[铁代谢—基础与临床].科学出版社.2000.P101-102各脏器和铁代谢肝和铁代谢骨髓和铁代谢脾和铁代谢•合成铁调肽•人体1/3的储存铁存在于肝脏•合成转铁蛋白•在必要时，如红细胞生成增多需要释放贮存的铁时，肝脏参与铁进入和输出红细胞的双向运输过程•铁贮存的部位•红细胞生成及血红素合成的部位•机体利用铁的主要部位•铁贮存的部位•破坏衰老红细胞，释放出血红素，血红素进一步降解为铁和胆绿素1.钱忠明主编.[铁代谢—基础与临床].科学出版社.2000.P101-1022.陈宝安等.癌症.2010;29(4):500-504铁的毒性+1e-+1e-+1e-+1e-O2→•O2-→H2O2→•OH→H2O+2H++OH-+H+18•铁离子具有毒性，是因其具有催化不同的氧化/还原反应的能力，它能催化体内有毒性的活性氧(ROS)的形成•ROS，特别是•OH，是非常强的氧化剂，它反应非常快，非选择性的作用于活细胞中发现的几乎所有分子类型：糖，蛋白，核酸和脂肪酸•术语“氧化应激”是指细胞成分，例如DNA、蛋白、脂肪和糖，被氧化到一定程度而对细胞或组织产生伤害•ROS是当氧分子(O2)被还原为水(H2O)时在系列的1-电子摄取4步反应中出现的化学簇：铁中毒•当肠腔内铁的浓度很高，如口服大剂量铁盐时，小肠会失去吸收铁的调节能力，结果大量铁可进入肠粘膜细胞。因此误服大剂量无机铁盐可以引起急性铁中毒•急性铁中毒死亡率高(20%)，多数一周内，见于儿童，成人比较少见•中毒剂量：金属铁致死剂量200~900mg/kg•血浆铁91μmol/L是中重度中毒标志•机理：抑制线粒体功能•表现：腹痛、呕吐、呕血、黑便和代谢性酸中毒•治疗：去铁敏、去铁胺19钱忠明,柯亚主编.[铁代谢与相关疾病].北京:科学技术出版社.2010;P4目录铁的代谢铁缺乏与相关疾病缺铁性贫血的诊断铁的重要性铁缺乏的原因铁的需求增加铁的摄取或吸收降低•需求增加–青少年快速增长–怀孕和哺乳•失血增加–月经量大–消化道失血–献血•吸收功能受损•膳食摄入量不足•小肠吸收不良OliveiraF,etal.JClinLabAnal.2014May;28(3):210-8.•一些铁储备足够或甚至过多的患者，当其储存的铁不能快速转运以满足骨髓受到EPO刺激后生成红细胞时对铁的大量需求，可能发展为功能性缺铁•为使重组人促红细胞生成素(rHuEPO)治疗达到最佳效果，应有充足的铁以维持血清铁蛋白≥100mg/L，低色素红细胞10%，转铁蛋白饱和度≥20%1•检测功能性缺铁有三个重要方法，即检测血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度和低色素红细胞•功能性缺铁是rHuEPO治疗反应差的最常见原因，治疗功能性缺铁可优化rHuEPO治疗效果，并防止rHuEPO浪费功能性铁缺乏1.EuropeanBestPracticeGuideline2004铁缺乏的分期正常储铁减少缺铁性红细胞生成减少正常缺铁性贫血第1阶段•体内贮存铁减少或消失，但尚未影响红细胞生成，血清铁、血红蛋白都正常第2阶段：指红细胞生成所需铁已供给不足，表现为储铁减少或消失，血清铁、转铁蛋白饱和度下降，但尚未出现明显贫血第3阶段指循环内血红蛋白总量减少，除上二阶段表现外，还有血红蛋白浓度、红细胞积压下降贮存铁转运铁红细胞系铁钱忠明主编.[铁代谢—基础与临床].科学出版社.2000.P185内科住院患者铁缺乏常见•内科住院患者铁缺乏常见•对329例内科住院患者进行铁指标检测，45例(13.7%)患者铁缺乏•高达2/3内科住院患者可能未进行铁缺乏诊断BalthasarL.Hug,etal.SwissMedWkly.2013;143:w13847慢性肾脏性疾病患者铁缺乏常见•CKDⅠ期贫血患病率即高达22%，随着肾功能下降贫血患病率进一步升高，CKDⅤ期高达98.86%1•CKD分期越晚，贫血患病率越高1•促红细胞生成素缺乏和铁缺乏是CKD患者贫血的主要原因2•超过1/3的CKD患者铁缺乏2•15%~22%的HD患者和41%~45%的PD患者绝对铁缺乏31.丁小强等.复旦学报(医学版).2009;36:562-5652.AgarwalAK.JAmMedDirAssoc2006;7:S7-123.IainC.Macdougall,etal.NephrolDialTransplant.2000;15:20–32COPD患者中缺铁性贫血较常见Silverbergetal.BMCPulmonaryMedicine2014;14:24•一项对住院的107例COPD患者研究发现，43.9%的患者贫血，对其中18例患者进行铁指标检测，全部患者均铁缺乏，COPD患者中铁缺乏常见•贫血增加患者住院率和死亡率•COPD患者贫血主要由炎症引起，细胞因子的增加引起贫血和铁缺乏缺铁性贫血和缺血性中风相关与无IDA缺血性患者相比，IDA缺血性患者调整后的OR值为1.45(95%CI：1.43~1.58)ChangYL,etal.PLoSOne.2013;8(12):e82952铁缺乏和慢性心力衰竭•30%~50%的慢性心力衰竭患者铁缺乏•铁缺乏增加慢性心力衰竭患者死亡率和心脏移植的风险•铁缺乏是慢性心力衰竭严重程度的独立预测因子•目前铁缺乏是慢性心力衰竭的一个新兴治疗靶点Cohen-SolalA,etal.Heart.2014;pii:heartjnl-2014-305669.非酒精性脂肪肝患者易发生缺铁性贫血•非酒精性脂肪肝患者易发生缺铁性贫血，发生率高达34%•与无铁缺乏的非酒精性脂肪肝患者相比，铁缺乏的患者具有显著的肥胖症，糖尿病，代谢综合征，P＜0.01AsmaSiddique,etal.ClinicalGastroenterologyandHepatology2014;12:1170-1178女性男性无肥胖肥胖经期规律经期不规律无DMDM无MSMS血清铁调肽(ng/Ml)++**+*+++：P＜0.01；*P：＜0.05缺铁性贫血是炎性肠道疾病(IBD)产生的一个最常见原因•贫血是患者发生IBD病理过程的一个重要原因•铁缺乏是患者贫血的最常见原因DanilaGuagnozzi,etal.WorldJGastroenterol.2014;3542-3551缺铁性贫血的临床表现贫血表现组织缺铁表现缺铁原发病表现常见乏力、易倦、头昏、头痛、耳鸣、心悸、气促、纳差等；伴苍白、心率增快精神行为异常，如烦躁、易怒、异食癖；体力耐力下降；儿童生长发育迟缓、智力低下；口腔炎、舌炎、、口角炎、缺铁性吞咽困难；毛发干燥、脱落，皮肤干燥；指甲缺乏光泽、易裂，重