阿帕替尼在非小细胞肺癌中的治疗探索.

1东南大学医学院附属徐州中心医院阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌中的治疗探索内容二、阿帕替尼临床研究进展一、研究背景三、阿帕替尼治疗晚期肺癌Ⅲ期试验3研究背景血管生成是肿瘤生长的关键机制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关ClinOncol,2001;19:1207-1225.肿瘤前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段无血管期血管形成开关开启肿瘤血管化肿瘤细胞侵犯血管远端器官种植继发血管形成相关6抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法细胞癌变小肿瘤分泌生长因子诱发新生血管血管新生血管向肿瘤供养血管血管癌细胞通过血管扩散诱发新生血管肿瘤生长肿瘤休眠抗肿瘤血管生成示意图阻断血管生成FolkmanJ.NEnglJMed.1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。8VEGFR2在血管生成中起首要作用•VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.9与传统治疗相比，通过多项作用提高化疗疗效退化现有肿瘤血管系统1–3抑制新生血管生长1–3,8持续提高缓解率促进化疗药物的分布持续控制肿瘤生长减少胸水和渗出液抗通透性现存血管系统11–131.HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335-2342.2.JainRK.NatMed2001;7(9):987-990.3.MargolinK.CurrOncolRep2002;4:20-28.4.HuL,etal.AmJPathol2002;161(5):1917-1924.5.KayaA,etal.RespirMed2004;98:632-636.6.DesGuetzG,etal.BrJCancer2006;94:1823-1832.7.O'ByrneKJ,etal.BrJCancer2000;82(8):1427-1432.8.YuanA,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;89:475-483.9.EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103-2111.10.DicksonPV,etal.ClinCancerRes2007;13:3942-3950.11.SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.12.MillerK,etal.NEnglJMed2007;357:2666-2676.13.GerberHP,FerraraN.CancerRes2005;65:671-680.14.MabuchiS,etal.ClinCancerRes2008;14:7781-7789.15.WildR,etal.IntJCancer2004;110:343-351.16.MesianoS,etal.AmJPathol1998;153(4):1249-1256.17.WillettCG,etal.NatMed2004;10(2):145-147.18.O’ConnorJPB,etal.ClinCancerRes2009;15:6674-6682.19.PragerGW,etal.MolOncol2010;4:150-160.20.RibeiroSCC,etal.Respirology2009;14:1188-1193.21.WatanabeM,etal.HumGeneTher2009;20:598-610.22.BellatiF,etal.InvestNewDrugs2010;28:887-894.23.HuynhH,etal.JHepatol2008;49:52-60.24.NinomiyaS,etal.JSurgRes2009;154:196-202.25.BergersG,BenjaminLE.NatRevCancer2003;3:401-410.26.KimKJ,etal.Nature1993;362(6423):841-844.27.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005.28.FerraraN,etal.NatMed2003;9(6):669-676.29.InoueM,etal.CancerCell2002;1:193-202.30.MelnykO,etal.JUrol1999;161:960-963.1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes20094.Prager,etal.MolOncol2010;5.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;6.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;7.WillettCGetal.NatMed.2004;10:145-147.8.WildiersHetal.BrJCancer.2003;88:1979-1986.9.ClinCancerRes;16(15)August1,201010抗血管生成的靶向治疗策略抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略：–减少有活性的VEGF的游离浓度–破坏VEGFR信号系统抗VEGF/VEGFR的主要药物类型：–抗VEGF抗体–抗VEGFR抗体–可溶性VEGFR–小分子TKIs抗VEGF/VEGFR的主要药物类型FerraraN,KerbelRS.Nature.2005;438:967-974.配体抑制VEGFR(2)的抗体内皮细胞可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs(e.g.Apatinib)抑制VEGF的抗体VEGF抗VEGF/VEGFR的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF抗体结合和中和游离的VEGFVEGFBevacizumab（贝伐珠单抗）抗VEGFR抗体通过与受体结合阻断VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的VEGFVEGF,PIGFVEGF-BVEGFTrap（AVE0005Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-ßc-kit,Flt-3BAY43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）13血管靶向药治疗非小细胞肺癌药物获批时间人群研究设计主要终点试验结果贝伐单抗Oct,2006一线治疗贝伐单抗+卡铂+紫杉醇vs.卡铂+紫杉醇总生存期(OS)PFS:6.2月vs.4.5月；HR0.66(95%CI0.57–0.77);p0.001OS:12.3月vs.10.3月HR0.79(95%CI0.67–0.92);p=0.003尼达尼布Sep,2014二线肺腺癌尼达尼布+多西他赛vs.多西他赛无进展生存期(PFS)PFS:3.4月vs.2.7月HR0.79(95%CI0.68–0.92);p0·0001OS：12.6月vs.10.3月HR0.83;p=0.036RamucirumabDec.2014二线肺腺癌Ramucirumab+多西他赛vs.多西他赛总生存期(OS)PFS:4.5月vs.3.0月HR0.76(95%CI0·68–0·86);p=0.002OS：10.5月vs.9.1月HR0.86(95%CI0·75−0·98);p=0·023三线治疗14阿帕替尼的研究背景抗血管生成的靶向治疗是目前治疗非小细胞肺癌的热点之一高度选择性的VEGFR2小分子抑制剂（化学1.1类新药）拥有自主知识产权获得II/Ⅲ期临床研究批件（2009年），批件号2009L03464第一个适应症（晚期胃癌），获得CFDA上市批准（2014年）2019/12/1515药物作用机制抗VEGF-1抗体适配体可溶性VEGFRVEGF捕获抗VEGF抗体抗VEGF-2抗体阿帕替尼16阿帕替尼作用机制阿帕替尼分子式高度选择性VEGFR-2抑制剂通过抗肿瘤血管新生发挥抗肿瘤作用细胞毒作用低，体外多种肿瘤细胞及正常细胞增殖抑制IC5010μM阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制激酶IC50（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170--210VEGFR-2190930VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-110000580----FLT-3--58----17有效抑制血管内皮细胞增殖和血管新生细胞株IC50±SD(µM)人脐静脉血管内皮细胞（HUVEC)2.7±1.0阿帕替尼0.01μM0.1μM1μM有效抑制血管内皮细胞管腔形成CTL+VEGF0.01μM0.1μM1μM阿帕替尼有效抑制微血管生成阿帕替尼对对大鼠动脉环的微血管抑制作用18阿帕替尼对EGFR野生型肺癌的抗肿瘤活性024681002468101214161820时间（天）相对肿瘤体积（RTV）对照YN968D150mg/kgYN968D1100mg/kgYN968D1200mg/kgPTK787200mg/kg人肺癌A549裸鼠移植瘤02468101214161802468101214时间（天）相对肿瘤体积（RTV）对照YN968D1100mg/kgYN968D1200mg/kgAMG706100mg/kgAMG706200mg/kg人肺癌NCI-H441裸鼠移植瘤阿帕替尼200mg/kg阿帕替尼200mg/kg阿帕替尼体内抗肿瘤作用强注：A549、NCI-H441为EGFR野生型肺腺癌细胞2019/12/1519组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。20阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT,FLT3抑制而产生的骨髓抑制）体外细胞毒性低，预示临床中骨髓抑制作用可能较低体内对EGFR野生型肺腺癌裸鼠抑制瘤抗肿瘤作用显著通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用小结阿帕替尼在肺癌中的临床研究介绍22Ⅰ期临床研究临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究Ⅰ期的临床研究设计耐受性研究：考察耐受性、安全性，为II期推荐最佳剂量药代动力学研究：考察人体药物代谢动力学特征实体瘤患者−单次给药−多次给药−进食影响健康受试者−单次给药−代谢、排泄23Ⅰ期耐受性研究MTD未出现DLT850mg/天,N=6750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*DLT：高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。1000mg/天,N=3晚期实体瘤患者，不良反应绝大多数为轻度到中度；主要不良反应为手